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目的研究外周血标志物肺免疫预后指数（lung immune prognostic index,LIPI）、基线中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR）及其前后变化与程序性死亡分子-1（programmed death-1,PD-1）抑制剂疗效及预后的关系,为筛选实体瘤免疫治疗获益人群,提高PD-1抑制剂治疗实体瘤的疗效提供优化策略。方法1.第一部分基于本中心免疫治疗数据库的真实世界数据,纳入从2015年1月1日至2019年8月31日接受PD-1抑制剂治疗的晚期肝细胞癌患者（advanced hepatocellular carcinoma,a HCC）。根据基线衍生的中性粒细胞计数/[白细胞计数-中性粒细胞计数]比率（derived neutrophils/[leukocytes minus neutrophils]ratio,d NLR）≥3和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）水平≥正常值上限（upper limit of normal,ULN）确定LIPI对患者进行分层,探索LIPI与PD-1抑制剂疗效和预后的关系;2.第二部分基于本中心免疫治疗数据库的真实世界数据,纳入从2015年1月1日至2019年12月31日接受PD-1抑制剂治疗的体力状态（performance status,PS）≥2的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）。根据时间依赖性接受者操作特性（receiver-operating characteristic,ROC）曲线确定基线NLR的临界值和治疗后6周NLR变化值（change in NLR,ΔNLR）对患者进行分层,探索NLR及其治疗前后变化与PD-1抑制剂疗效和预后的关系;3.第三部分是在本中心一项PD-1抑制剂联合DNA损伤药物治疗晚期实体瘤的Ⅰb期临床研究中探索LIPI、基线NLR及其前后变化与疗效及预后的关系。纳入经一线及以上治疗失败的晚期实体瘤患者进入3+3剂量递增组（A、B、C组）和剂量扩展组（E组）接受4周期信迪利单抗（200mg,第1天）、顺铂（A、B、C组剂量分别为40 mg/m~2、60 mg/m~2、60mg/m~2,第1天）和尼拉帕利（A、B、C组剂量分别为100 mg、100 mg、200mg,每天）每3周一次的联合治疗,随后进行信迪利单抗200mg每3周一次维持治疗。试验的主要终点是剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity,DLT）和Ⅱ期试验推荐剂量（recommended phase 2 dose,RP2D）,次要终点是治疗的安全性和有效性,探索性终点是评估LIPI、基线NLR及其前后变化以及肿瘤生物学特性与疗效和预后的关系。结果1.共纳入108例a HCC,中位随访时间为12.4个月（95%置信区间[confidence interval,CI],10.8-14.0）,LIPI优组（d NLR＜3且LDH正常）和中/差组（d NLR≥3或/和LDH≥ULN）的中位总生存时间（overall survival,OS）分别为未达到和13.7个月（95%CI,8.2-19.1）（P＜0.001）;中位无进展生存时间（progression-free survival,PFS）分别为10.9个月（95%CI,8.9-12.9）和4.0个月（95%CI,2.2-5.8）（P＜0.001）。中/差LIPI评分与缩短的OS（风险比[hazard ratios,HR],4.00;95%CI,2.00-8.03;P＜0.0001）和PFS（HR,2.65;95%CI,1.61-4.37;P＜0.001）显著相关,并明显降低疾病控制率（disease control rate,DCR）、增加疾病进展风险（比值比[odds ratio,OR],2.70;95%CI,1.03-7.13;P=0.044）;2.共纳入101例PS≥2的NSCLC,中位随访时间为25.7个月（95%CI,13.4-37.9）,基线高NLR（NLR≥4.5）和治疗后NLR升高（ΔNLR≥0）均是损害OS（P均为0.002）和PFS（NLR,P=0.004;ΔNLR,P＜0.001）的独立危险因素。此外,两个因素同时升高的结局明显恶化。与a组（NLR＜4.5且ΔNLR＜0）相比,c组（NLR≥4.5且ΔNLR≥0）的死亡风险（HR,10.79;95%,4.30-27.10;P＜0.0001）和疾病进展风险（HR,10.49;95%CI,4.39-25.09;P＜0.0001）显著增加。b组（NLR≥4.5或ΔNLR≥0）呈现中等死亡（HR,3.12;95%CI,1.35-7.21;P=0.008）和疾病进展风险（HR,3.45;95%CI,1.62-7.36;P=0.001）;3.在2019年7月31日至2021年2月10日期间,共入组16例患者,在剂量递增阶段的9例患者中没有观察到DLT发生,RP2D为信迪利单抗200mg第1天联合顺铂60mg/m~2第1天和尼拉帕利200mg每天,每3周一次。最常见的治疗相关不良事件为乏力（69%）,恶心（63%）,食欲下降（63%）,贫血（63%）。最常见的3-4级治疗相关不良事件为血液学毒性贫血（25%）。发生的免疫相关不良事件包括皮肤反应（19%）、肝炎（6%）和结肠炎（6%）。中位随访时间为4.7个月（1.1-15.0）,有3例达到部分缓解（partial response,PR）,4例疾病稳定（stable disease,SD）,客观有效率（objective response rate,ORR）为20%（95%CI,4-48）,DCR为47%（95%CI,21-73）。中位OS为6.9个月（95%CI,3.8-10.0）,中位PFS为2.5个月（95%CI,1.8-3.2）。低水平ΔNLR、LDH和LIPI患者的OS较高水平者显著延长（P值分别为＜0.001、0.018和0.006）。DCR组的基线NLR和ΔNLR显著低于非DCR组（P=0.029和P=0.040）,ORR组的ΔNLR水平显著低于非ORR组（P=0.004）。结论基于本中心免疫治疗数据库的真实世界数据,发现基线中/差LIPI评分的a HCC患者接受PD-1抑制剂治疗疗效不佳,基线高水平NLR和治疗后NLR升高的PS≥2晚期NSCLC患者接受PD-1抑制剂治疗疗效不佳。基于PD-1抑制剂联合DNA损伤药物治疗晚期实体瘤的临床试验,映证了低水平LIPI、NLR及治疗后NLR降低与更好的疗效及预后显著相关。提示外周血标志物LIPI、基线NLR及其前后变化作为PD-1抑制剂治疗晚期实体瘤预测性分子标志物的意义。本研究为筛选实体瘤免疫治疗获益人群,优化PD-1抑制剂联合治疗策略,提高PD-1抑制剂治疗实体瘤疗效提供临床策略。