背景和目的：　　上尿路(肾盏、肾盂及输尿管)上皮细胞癌治疗方法多采用根治性肾输尿管切除术加膀胱袖口状切除术，但这种术式让病人丢失一个肾脏，而对于孤立肾、高龄、肾功能不全双侧输尿管病变、无法耐受或拒绝手术患者，却是很棘手的选择。进展期输尿管癌的传统治疗多采用外放疗，放疗不但周期长，而且病变邻靠近脊髓、肠管和大血管等重要结构，治疗剂量受限，疗效差，且易发生腹膜后纤维化等并发症。放射性125I粒子近距离治疗恶性实体肿瘤已经广泛应用于临床，并成为近距离适形放疗的最佳典范。本中心已经将125I放射性粒子逐颗串联成链状结构（称为125I放射性粒子链，简称125I粒子链）对胆管癌、食管癌、门脉癌栓进行了近距离放疗并取得良好的临床疗效。那么放射性125I粒子链腔道内近距离放疗适合输尿管恶性梗阻吗？理论上讲，输尿管为细长管条状结构，肿瘤体积很小（直径5-10mm）的时候就可能引起输尿管梗阻症状，放射性125I粒子应该能够在输尿管狭小的空间内发挥更好的近距离放疗优势，查阅国内外文献，125I放射性粒子链近距离治疗输尿管癌在国际上尚属于空白领域。　　材料和方法：　　基于以上假设，该论文从三个方面对125I粒子链近距离放疗技术进行了基础研究和临床验证。第一部分使用三维放射性粒子治疗计划系统在等效人体体模上计算125I放射性粒子链表面径向剂量分布，取得粒子链的模拟剂量学证据。第二部分使用动物模型大体测量、MSCT、MR和病理学HE染色观察不同活度的125I粒子对荷瘤小鼠（T24移行细胞癌）肿瘤不同时间点的抑制作用，监测BCL-2蛋白的表达，TUNEL法检测细胞凋亡，阐明放射性粒子植入治疗移行细胞癌的分子病理学基础，为临床应用提供关键理论依据。第三部分临床收集因各种原因无法接受外科根治性手术治疗的原发性输尿管癌患者10例，采用C臂 CT联合DSA引导进行经皮肾造瘘，经过造瘘通路并在输尿管肿瘤的闭塞/狭窄段置入自制125I放射性粒子链，进行腔内近距离放疗，初步评价125I放射性的粒子链近距离放疗输尿管癌的安全性和有效性。　　结果：　　第一部分：体模径向剂量分布结果：（1）单条125I粒子链（简称单链），双条125I粒子链（简称双链），三条125I粒子链（简称三链）的距离中心旁开1.0,1.5，2.0,2.5,3.0 cm的模拟辐射剂量整理成表格便于临床查找使用。（2）125I粒子链的剂量场为圆柱形，剂量距离中心1cm以上，剂量跌落快。（3）单、双、三粒子链的径向累积剂量与放射性粒子活度和测量点距离中心的距离的回归方程分别为：　　ln dose=43.3 activity-24.2 distance+48.4；　　ln dose=95.4 activity-55.8 distance+112.0；　　ln dose=138.0 activity-79.8 distance+160.5。　　粒子活度是影响径向累计的剂量的关键因素，粒子链长度对径向累积剂量影响微弱。（4）一个半衰期内，高活度（0.9mCi)单粒子链，双粒子链和三粒子链距离中心1cm的累积剂量分别为45，105，150 Gy，0.9mCi可作为125I粒子链腔道内近距离治疗的首选活度。　　第二部分：动物模型分子病理学结果：（1）裸鼠动物模型的建立：共使用50只裸鼠进行肿瘤模型建立，潜伏期6.8±0.4天，成瘤率86％（43只），无自然消退现象，取其中40只大小均匀肿瘤荷瘤裸鼠随机分组为高剂量组（0.9 mCi)，中剂量组(0.6 mCi)，低剂量组(0.3 mCi)，对照组（0 mCi),每组各10只。（2）125I放射性粒子植入后，实验和对照组裸鼠体重均有增加，但相同时间点实验组和对照组之间及同一时间点的各分组之间均无统计学差异(P>0.05)。（3）MR能够较MSCT及CBCT更清楚的显示肿瘤边界及其与周围正常组织关系，可以做为移植瘤的首选影像学随访手段。（4）MR测量高、中、低剂量组和对照组在10d和20d的肿瘤体积分别为（627.1±15.6），（543.7±19.8），（500.2±22.2），（721.0±28.3）mm3和（618.0±23.1），（521.8±22.7），（455.4±26.1），（1054.3±30.2） mm3，实验组与对照之间均有统计学意义（P<0.05）。高、中、低剂量组在10d和20d的肿瘤抑制率分别为19.9%，24.4%，30.7%和38.5%，46.8%，56.8%，高剂量组较低剂量组有更好的肿瘤抑制率，差异有统计学意义（P<0.05），高、中剂量组之间及中、低剂量组之间均无统计学差异(P>0.05)，且抑瘤率与吸收剂量有明显的正相关联性（p<0.05）。（5）放射性125I粒子植入10d和20d，RTOG分级在高、中、低剂量组及对照组之间，两两比较均无统计学差异（p>0.05）。（6）高、中、低剂量组在10d和20d的D90分别为（6.3±1.5），（14.2±1.4），（21.4±2.0）Gy和（11.5±1.7），（21.7±1.4），（40.6±2.5）Gy，高中低剂量组D90在术后10天和20天之间均有统计学差异（p<0．05)。（7）高、中、低剂量组肿瘤周围5mm以内，组织明显坏死，粒子活度越大，时间越长，坏死范围越大。在10d和20d，RCRG分级在高剂量组与低剂量组之间比较有统计学差异(P<0.05)，在高剂量组与中剂量组之间和中剂量组与低剂量组之间比较无统计学差异（p>0.05）。（8）TUNEL凋亡的表达情况：放射性粒子植入10d，高、中、低剂量组的凋亡指数分别为（9.5±2.3），（13.8±2.6），（15.6±3.1），对照组为（3.55±1.08），高、中、低剂量组与对照组比较均有统计学差异(P<0.05)，高、中剂量组之间无统计学差异(P>0.05)，中、低剂量之间无统计学差异(P>0.05)，高、低剂量组之间有统计学差异(P<0.05)。粒子植入20d高、中、低剂量组的凋亡指数分别为（17.1±3.5），（26.4±3.0），（39.7±3.3），对照组为（4.03±1.22），高、中、低剂量组与对照组比较均有统计学差异(P<0.05)，高、中、低剂量组内部之间，两两比较均有统计学差异(P<0.05)。细胞凋亡率与吸收剂量有明显的正相关联性（p<0.05）。(9) BCL-2蛋白表达：125I粒子植入术后10d，高、中、低剂量组的BCL-2表达分别为（4.23±1.1）、（4.01±1.3）、（3.57±1.5），而对照组为(6.67±1.2)，高、中、低剂量组均较对照组明显下降，有统计学意义（P<0.05）。高、中剂量组之间无统计学差异(p>0.05)，中、低剂量组之间无统计学差异(p>0.05)，高、低剂量组之间有统计学差异（P<0.05）。伴随着时间的延长，20d后高、中、低剂量组的BCL-2表达分别为（3.11±0.9）、（2.82±1.5）、（2.04±1.4），而对照组为（6.28±1.3），高、中、低剂量组均较对照组明显下降，与对照组比较均有统计学差异（P<0.05）。高、中剂量组之间无统计学差异(p>0.05)，中低剂量组之间无统计学差异(p>0.05)，高低剂量组之间有统计学差异（P<0.05），BCL-2表达与吸收剂量有明显的负相关联性（P<0.05）。　　第三部分：初步临床应用结果：（1)所有患者均在局麻下顺利完成经皮穿刺肾造瘘（含经鞘管钳夹活检）及125I粒子链植入，技术成功率100%，粒子链置入时间为12.3±3.8 min(8.2-19.4 min),使用粒子活度均为0.9 mci，粒子数目为12～26粒，平均（19.0±4.4）粒，（2）粒子链植入术后所有患者均有血尿现象(100%)，3～10天内逐渐消失，无输尿管穿孔，严重大出血，顽固性感染等严重情况发生。（3）粒子链近距离放疗2～3月后影像学评价局部病灶评价CR4例，PR6例，局部控制效率（CR+PR）100%。（4）肾积水分级由术前的（3.8±0.8）降低至（1.3±0.5）（P<0.05）；Karnofsky评分有术前的（72.0±7.9）分提高至（88.0±7.9）分（P<0.05）；疼痛评分由术前（5.4±1.7）分降低至（2.0±1.3）分（P<0.05）。平均随访（14.6±6.5）月（5～25月），3例（30%）患者随访期间病情进展，1例（10%）死亡，其余9例（90%）患者存活。　　结论：　　体模径向剂量结论：（1）3D-TPS能够较为准确的测量125I粒子链的剂量分布。（2）125I粒子链的剂量分布为圆柱型，粒子链剂量场主要受剂量活度和距离中心的径向距离变化影响，粒子链的长度影响微弱。（3）高活度125I粒子在相同时间内能够释放更多的径向剂量，考虑到125I粒子本身剂量衰减的特性，仅就模拟剂量来看，建议临床使用0.9mci活度粒子进行腔道内粒子链治疗。　　动物模型结论：（1）T24移行细胞癌动物模型适合进行放射性125I粒子对移行细胞癌治疗的生物学效应研究，方法简单，易于操作和观察。（2）125I放射性粒子对人移行细胞癌具有很强的抑制作用，且有明显剂量正相关效应。（3）凋亡是125I放射性粒子抑制人移行细胞癌的主要机制之一，且有明显剂量正相关效应。（4）125I放射性粒子照射人移行细胞癌后BCL-2蛋白表达明显降低，且有明显剂量负相关效应。（5）MR是小动物肿瘤评价的有效影像学检查手段之一。　　临床应用结论：经皮肾造瘘联合125I粒子链近距离放疗治疗输尿管癌方法可行，技术安全，微创有效。这项技术未来可能在输尿管肿瘤，尤其是孤立肾、高龄、肾功能不全，双侧输尿管病变，无法耐受或拒绝手术患者群体的微创治疗中发挥较大作用。