胶质母细胞瘤（GBM）因具有高致残率、高复发率、高致病率,成为最具侵袭性的颅内肿瘤。目前,手术切除是治疗GBM最直接的方法,但由于GBM细胞的弥漫性生长,使得一些小病灶不能完全切除,导致术后仍存在高复发率。放疗、化疗是辅助术后治疗的主要手段,但因其较大的毒副作用和耐药性,造成GBM的治疗效果受到严重的限制。免疫疗法通过激发强大的机体抗肿瘤免疫反应,已被广泛用于癌症治疗,但GBM组织中存在T淋巴细胞的浸润不足和免疫逃逸问题,使得相应的免疫治疗发展缓慢。同时,由于中枢神经系统中存在的血脑屏障（BBB）阻止了大部分药物的送达,为了提高肿瘤部位的药物剂量,研究人员在纳米递药系统（NDDS）上修饰了不同配体,将其设计成主动靶向的纳米颗粒,同时减少在正常组织中的蓄积。近年来,近红外二区（NIR-II）荧光成像因为其更深的组织穿透能力和机体微弱的自发荧光而备受关注。根据以上研究背景,我们设计合成了具有供体-受体-供体（D-A-D）骨架的NIR-Ⅱ荧光团分子MRP以及还原响应的小分子抑制剂JPC。随后,我们将MRP、JPC、T7肽修饰的DSPE-PEG5k和卵磷脂通过纳米共沉淀法自组装成前药纳米颗粒TNP@JQ1/MRP。其中T7肽通过与脑毛细血管内皮细胞和胶质瘤细胞上的转铁蛋白（Tf）受体结合,穿过BBB并靶向到GBM组织中输送药物分子JPC和MRP。最后,我们研究了前药纳米颗粒的理化特征、活体成像、在细胞和活体层面上光热免疫联合治疗GBM方面的表现。本论文的具体内容如下:第一章绪论本章节首先介绍了NIR-II探针的发展前景和应用现状,接着介绍了GBM、BBB以及近些年研究人员针对GBM发展的NDDS。随后对GBM所处的免疫微环境进行了介绍。最后,针对本论文的工作目的、意义和创新性进行了分析。第二章前药纳米颗粒的制备及表征本章内容我们通过纳米共沉淀法制备了具有双靶向以及谷胱甘肽（GSH）-光热共刺激药物JQ1释放的前药纳米颗粒TNP@JQ1/MRP。首先,我们利用二硫键把JQ1和棕榈酰溶血卵磷脂（P-lyso PC）共价连接,成功合成了JPC分子。随后,我们通过甲基乙二醛和噻二唑稠合邻苯二胺之间的类美拉德反应成功合成了MRP分子,其具有高的荧光量子产率以及光热转换效率。月桂酸和硬脂酸按照质量比4:1可以形成有机相变材料,具有39℃低熔点。因此,我们将T7-DSPE-PEG5000/JPC/卵磷脂按照质量比1:1.5:1.5,将MRP通过亲疏水作用包进纳米颗粒中。DLS和TEM表征结果显示,TNP@JQ1/MRP纳米颗粒的形貌规整,大小均一,且在10%FBS中具有较好的稳定性。同时体外光热成像结果分析可知前药纳米颗粒具有较高的光热转换效率（38.8%）和优异的光热稳定性能。JQ1-SH释放实验证明,在808 nm激光照射以及GSH还原条件下,前药纳米颗粒实现了JQ1-SH的可控释放。综上表明,我们成功开发了一种双响应的前药纳米颗粒TNP@JQ1/MRP。第三章前药纳米颗粒体外抗肿瘤机制探究本章内容我们探究了前药纳米颗粒在细胞水平上的摄取能力、对小鼠脑神经胶质母细胞（G422）和小鼠脑微血管内皮细胞（b End.3）的双靶向性、细胞毒性、光毒性、刺激树突细胞（DC）熟化以及缓解免疫逃逸的能力。T7肽能够与G422和b End.3细胞表面过表达的Tf受体相互作用,通过受体介导的胞吞促进了细胞对前药纳米颗粒的摄取。结果显示,T7可以与G422和b End.3细胞表面高表达的Tf受体结合,从而增强了前药纳米颗粒的摄取。在808 nm激光照射下,摄取了TNP@JQ1/MRP的G422细胞内产出大量的热,细胞内温度升高,促使细胞死亡,同时,肿瘤细胞会释放出相关抗原刺激DCs的熟化。最后我们发现前药纳米颗粒可以下调由IFN-γ引起的肿瘤细胞表面PD-L1的表达,从而改善免疫逃逸的行为。综上,前药纳米颗粒在G422细胞水平上表现出特异性主动靶向能力以及在光热作用下促使G422细胞死亡并释放出肿瘤相关抗原,激活肿瘤的免疫应答,并且重新恢复细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的杀伤功能。第四章前药纳米颗粒活体成像以及抗肿瘤光热免疫联合治疗本章内容我们探究了前药纳米颗粒在活体荧光成像、抗肿瘤治疗和免疫应答方面的应用。在活体水平,TNP@JQ1/MRP表现出令人满意的突破BBB的能力,可以精准识别并蓄积到GBM组织中。在GBM皮下瘤模型中,TNP@JQ1/MRP+Laser组小鼠肿瘤均受到最大程度的抑制,与此同时,小鼠的体重以及对应主要器官的切片结果都说明了该纳米材料具有生物安全性。通过对小鼠的免疫细胞种类和占比进行分析,PTT和JQ1联合治疗有效增强了抗肿瘤免疫反应,并招募了CTLs在肿瘤组织中的浸润,克服了免疫耐受。这为精准光热免疫治疗GBM提供了一种新的手段。