【摘 要】
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可变剪接是一种广泛存在于细胞内的生物学过程,超过90%的人类基因存在着不同的可变剪接形式,对细胞转录组丰富性起着重要的调控作用,越来越多的证据证明可变剪接参与细胞分化、癌症发生及抗癌药物应答过程。除已知外显子外,基因组中存着很多基于计算机预测但未被实验验证的新外显子,尽管随着高通量测序技术的发展基因组中“隐秘的”外显子组不断被解密,但是这些新外显子在抗癌药物应答及可变剪接调控作用中所扮演的角色仍未
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可变剪接是一种广泛存在于细胞内的生物学过程,超过90%的人类基因存在着不同的可变剪接形式,对细胞转录组丰富性起着重要的调控作用,越来越多的证据证明可变剪接参与细胞分化、癌症发生及抗癌药物应答过程。除已知外显子外,基因组中存着很多基于计算机预测但未被实验验证的新外显子,尽管随着高通量测序技术的发展基因组中“隐秘的”外显子组不断被解密,但是这些新外显子在抗癌药物应答及可变剪接调控作用中所扮演的角色仍未得到很好的探索。本文研究了一类通过慢性骨髓性白血病细胞系K562插入突变细胞文库抗癌药物生存筛选证明其插入突变引起细胞耐药表型发生变化的位于已知基因内含子上的潜在新外显子。首先通过逆转录PCR结合测序技术,在K562细胞中证实并获得83.3%（10/12）的新外显子序列信息,为这些计算机预测的新外显子的存在提供了实验证据。其次,将位于ESYT2基因内含子上的新外显子作为进一步研究对象,探索其在细胞对抗癌药物伊马替尼、依托泊苷的应答过程中的表达变化,发现相比于ESYT2的经典转录本,药物处理后ESYT2新转录本受到了依托泊苷的特异性诱导。进一步地使用26种不同的抗癌药物处理K562细胞,发现新转录本在与DNA修复通路、凋亡通路相关的抗癌药物作用下被显著诱导。为探索该新外显子所在新转录本的全长序列信息,采用逆转录PCR、c DNA末端快速扩增技术及Sanger和Illumina测序技术,发现新外显子位于ESYT2经典转录本的第6个内含子上,相比于经典转录本,新转录本缺少了第2、3个外显子,同时第1个外显子缺失了4个碱基并与经典转录本的第4个外显子相连。结合ESYT2新转录本细胞定位分析与开放阅读框预测分析,初步探索了新转录本的蛋白质编码潜力,预测该转录本可能通过编码蛋白质或多肽发挥功能。综上,本文发现癌细胞在抗癌药物应答作用中可通过可变剪接作用调控新外显子的特异性表达。新外显子受多种抗癌药物诱导,可能代表了一类新的“隐秘”外显子组,在抗癌药物应答中发挥潜在功能。
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