类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种常见的自身免疫性疾病,病理特征包括滑膜组织的过度增生,关节局部的炎症反应,关节骨和软骨组织的破坏。RA关节破坏的机制尚不完全清楚。但已有研究显示基质金属蛋白酶家族成员,尤其是MMP-3在RA的软骨降解以及骨破坏中发挥重要作用。已有研究显示IL-1β和TNF-а均可以上调RA滑膜成纤维细胞(fibroblast like synoviocytes,FLS)MMP-3的表达,但是否还有其它因子可上调MMP-3的表达,目前尚不清楚。Cyr61是一种分泌性基质蛋白,广泛参与调控细胞增殖、粘附、迁移、分化、损伤修复和胚胎发育等多种功能。我们前期研究发现Cyr61在RA患者滑膜组织中表达量显著高于骨关节炎(OA)对照组,高表达的Cyr61可显著促进RA FLS的增殖,以及相关炎症因子IL-6,IL-8,IL-1β的表达,从而在RA滑膜组织过度增殖以及炎症反应中发挥重要作用。但Cyr61作为新型促炎因子是否像IL-1β和TNF-а一样调节FLS MMP-3的表达从而在RA的骨破坏中发挥作用目前尚未有明确报道。本研究发现在RA患者滑膜组织和滑液中Cyr61和MMP-3的表达量均显著高于OA对照组;且在RA滑膜组织中高表达的Cyr61和MMP-3呈显著的正相关。采用RA FLS体外原代培养系统,我们发现外源Cyr61呈浓度依赖性的上调MMP-3的表达、抗体中和外源的Cyr61或者利用siRNA干扰内源Cyr61均可显著抑制FLS MMP-3表达。IL-1β和TNF-а并未参与Cyr61对MMP-3表达的调控途径。体外侵袭实验显示:干扰MMP-3表达后可显著抑制Cyr61介导的FLS侵袭作用。进一步采用Cyr61中和抗体治疗胶原诱导的类风湿性关节炎小鼠,发现体内中和Cyr61可显著下调小鼠炎性关节组织中MMP-3表达、相应的,关节局部的骨破坏减轻。提示Cyr61通过促进FLS分泌MMP-3而参与骨破坏。机制研究表明Cyr61通过活化P38,JNK依赖的AP-1信号通路上调FLS MMP-3表达。综上所述,Cyr61通过P38,JNK依赖的AP-1信号通路促进FLS MMP-3的表达,从而促进FLS的侵袭,进一步加重RA的骨破坏。此研究表明Cyr61不仅参与RA滑膜组织的过度增殖以及炎症反应,也介导RA的骨破坏。为Cyr61作为RA临床治疗和诊断的潜在靶点提供了新的理论和实验依据。