【摘 要】
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生物体的正常发育、生长和生存离不开基因的正常表达,基因表达又受到多种及多层次的精确调控。一旦调控异常,往往会引起疾病的发生发展。乳腺癌在全世界包括中国女性范围中的发病率及死亡率的升高,严重威胁着女性的身心健康。占乳腺癌大多数的ERα阳性乳腺癌,其常用的内分泌治疗药物在患者中常产生耐药性,为了克服内分泌治疗耐药性缺陷,我们期待寻找其他有效的靶点,并深入探讨这些靶点的致癌机制,为靶点药物的开发提供理论
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生物体的正常发育、生长和生存离不开基因的正常表达,基因表达又受到多种及多层次的精确调控。一旦调控异常,往往会引起疾病的发生发展。乳腺癌在全世界包括中国女性范围中的发病率及死亡率的升高,严重威胁着女性的身心健康。占乳腺癌大多数的ERα阳性乳腺癌,其常用的内分泌治疗药物在患者中常产生耐药性,为了克服内分泌治疗耐药性缺陷,我们期待寻找其他有效的靶点,并深入探讨这些靶点的致癌机制,为靶点药物的开发提供理论支持。鉴于表观遗传修饰的可逆性,所以其是一个非常有潜力的药物靶点。其中,在乳腺癌中高表达的表观遗传调控子包括组蛋白去甲基化酶,成为了当下热门靶点之一。通过本论文的研究,我们发现在ERα阳性乳腺癌中高表达的KDM5C通过正调控雌激素诱导基因的表达促进乳腺癌细胞的增殖及其在裸鼠中的成瘤。通过ChIP-seq和RNA-seq并结合生物信息学分析,我们发现KDM5C在雌激素条件下通过和ERα共定位于ERα结合的活性增强子上,正调节雌激素诱导基因的转录激活。通过其底物H3K4me3/2 ChIP-qPCR检查敲降KDM5C后,受KDM5C正调控雌激素诱导基因调控区域H3K4me3/2甲基化水平,并结合KDM5家族的酶活性抑制剂检测其对雌激素诱导基因表达的影响,我们初步推断KDM5C对雌激素诱导基因的转录激活作用不依赖于其去甲基化酶酶活性。结合亲和纯化及质谱分析,我们发现KDM5C和ZMYND8通过分别招募P-TEFb复合物成员CDK9和Cyclin T1等,增强了受调控的雌激素诱导基因上Pol Ⅱ-pSer2的水平,进而促进了基因的转录延伸。此外通过DAVID GO富集分析受KDM5C负调控的基因时,我们发现这部分基因和激活Ⅰ型干扰素信号通路相关,同时还包括MHC Ⅰ类复合物成员等。这说明KDM5C在通过正调控雌激素诱导基因以便促进乳腺癌生长的同时,还会抑制具有抗肿瘤免疫反应和直接作用于肿瘤细胞增殖和生存的Ⅰ型干扰素信号通路,以及通过抑制癌细胞的免疫递呈相关分子的表达,最终逃避免疫系统的识别及杀伤。通过全面了解KDM5C如何致癌的机制,将有助于我们开发合适的药物,通过干扰其不同的作用途径从而从多角度抑制乳腺癌细胞的增殖及生存。
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