【摘 要】
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肿瘤作为一种严重威胁人生命健康的疾病,发病率和死亡率逐年攀升,已成为仅次于心血管疾病的全球第二大死亡原因。传统的肿瘤治疗手段有手术切除、放疗、化疗以及靶向治疗,近些年肿瘤免疫治疗快速发展,尤其细胞治疗和免疫检查点治疗领域的突破极大提升了肿瘤患者的治愈率和生存率。Zebularine是一种DNA甲基化抑制剂,通过去甲基化可以重新启动某些关键基因的活化,是肿瘤治疗领域的研究热点。本论文将zebular
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肿瘤作为一种严重威胁人生命健康的疾病,发病率和死亡率逐年攀升,已成为仅次于心血管疾病的全球第二大死亡原因。传统的肿瘤治疗手段有手术切除、放疗、化疗以及靶向治疗,近些年肿瘤免疫治疗快速发展,尤其细胞治疗和免疫检查点治疗领域的突破极大提升了肿瘤患者的治愈率和生存率。Zebularine是一种DNA甲基化抑制剂,通过去甲基化可以重新启动某些关键基因的活化,是肿瘤治疗领域的研究热点。本论文将zebularine和T细胞治疗结合起来,研究zebularine与免疫治疗之间的关联,并且在细胞水平和多种动物模型上探索zebularine在T细胞治疗方面对肿瘤的抑制功能和效应机制。本文首先在B16F10、L929和原代PBMC细胞中探索zebularine作为刺激物对I型干扰素表达水平的影响,通过在转录水平检测细胞中I型干扰素相关因子的表达,证明了zebularine在B16F10、L929、PBMC细胞中具有促进I型干扰素表达的能力,并通过CCK-8验证了zebularine对细胞增殖活力的影响。结果显示zebularine可以显著提升I型干扰素的水平,促使细胞进一步活化。通过I型干扰素将zebularine与免疫治疗相联系,初步确定了zebularine发挥作用的相关通路。我们验证了zebularine刺激后T细胞的增殖活力,确定了T细胞和肿瘤细胞共培养时IFN-γ的释放情况。为了检测zebularine处理对肿瘤生长的抑制作用,我们构建了多种小鼠肿瘤模型,并将zebularine处理过的T细胞过继到荷瘤小鼠体内,结果小鼠生存时间显著延长。同时发现zebularine处理的T细胞过继治疗与免疫检查点PD-L1(程序性死亡受体配体programmed death-ligand 1,PD-L1)联合治疗可以更显著的提高小鼠生存率,并增强免疫细胞在肿瘤组织的浸润程度。本文在细胞水平和动物水平确定了zebularine可以激活T细胞,促使T细胞活化。作为一种T细胞激动剂,zebularine增加了对肿瘤的杀伤效果,显著提高了生存率。
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