巨噬细胞SR-A1缺失通过损伤胞葬功能加重小鼠主动脉夹层病变

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巨噬细胞A1类清道夫受体(class A1 scavenger receptor,SR-A1)具有介导抗炎反应,减缓心血管病理性重构的作用。然而,SR-A1在主动脉夹层中的作用尚不知晓。我们通过给野生型小鼠喂饲含0.5 g/100 mlβ-氨基丙腈富马酸盐(beta-aminopropionitrile monofumarate,BAPN)的饮水来构建主动脉夹层(aortic dissection,AD)模型,四周后收模。与正常主动脉组织相比,夹层组织中的巨噬细胞浸润明显增加,同时SR-A1表达水平也显著增强,并与巨噬细胞共定位。而当我们用流式细胞术将病变血管组织中的巨噬细胞分选后检测其SR-A1表达量时,发现单个细胞上的SR-A1表达减少。为了探究巨噬细胞SR-A1在小鼠主动脉夹层病变进程中发挥何种作用,我们同时使用野生型和SR-A1敲除小鼠进行BAPN造模。结果提示,与野生型小鼠相比较,SR-A1敲除小鼠的主动脉扩张加重、假腔撕裂更大、细胞外基质降解更明显,组织中炎症反应加剧且伴有凋亡细胞增加,说明这些动物的主动脉夹层病变加重。随后,我们发现SR-A1敲除小鼠的这些病理变化与巨噬细胞胞葬功能受损有关。离体时间梯度实验提示,SR-A1缺失的巨噬细胞吞噬凋亡细胞的能力降低,且不能随时间延长而恢复。电镜结果发现,SR-A1缺失的夹层组织中巨噬细胞吞噬的凋亡小体减少、线粒体肿胀。离体实验证实,SR-A1缺失的巨噬细胞吞噬凋亡细胞能力下降,ATP产生减少,并伴随着促炎性炎症因子TNF-ɑ产生增多,抑炎性细胞因子IL-10产生减少。SR-A1缺失并不影响巨噬细胞胞葬过程中吞噬溶酶体的形成及LC3含量。体内和体外实验均证明,巨噬细胞上SR-A1能与酪氨酸激酶受体Tyro3直接作用,并激活其磷酸化水平和下游信号通路。我们用Tyro3的特异性激活剂上调Tyro3的磷酸化水平或者用慢病毒过表达Tyro3,发现可以部分恢复SR-A1缺失巨噬细胞的胞葬功能。以上结果表明,巨噬细胞上SR-A1-Tyro3轴可能通过促进巨噬细胞胞葬功能和抑制局部炎症反应减轻主动脉夹层病情进展。
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