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肺癌在中国是死亡率最高的恶性肿瘤。分子靶向治疗是治疗中晚期肺癌的主要手段之一。分子靶向治疗药物（如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）的上市,显著改善了肺癌患者的预后,但大部分患者在治疗后会出现原发性或继发性耐药,因此亟待开发出新的靶向药物来治疗肺癌。烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）是一个抑制癌症的新靶点,NAMPT抑制剂可以抑制癌细胞生长和诱导癌细胞凋亡。其中两个进行至临床试验阶段的NAMPT抑制剂FK866和CHS828,因成药性不足（药物消除快、毒性大）等问题未能成为理想的癌症治疗药物。针对临床上NAMPT抑制剂出现的药物消除问题,在前期研究中首先对合成的一系列新型NAMPT抑制剂进行筛选,发现候选化合物J020在体外和体内实验中均对非小细胞肺癌有良好药效作用,且体外半衰期较长。因此,本研究将对J020开展临床前成药性评估,以期提高研发成功率。试验采用LC-MS/MS高效液相色谱串联质谱技术和Q-trap线性离子阱等技术,建立了J020在大鼠、比格犬、食蟹猴和人的生物样品分析方法。将鼠、犬、猴体内药代动力学实验,结合体外细胞模型、血浆平衡透析模型、代谢模型、原位血管灌流模型等,探讨J020的吸收、分布、代谢排泄和安全性状况,试验结果如下:1.J020对靶器官肺呈现出很强的亲和力,使肺部的药物浓度高于血液150倍以上。这提示J020有较为理想的肺部靶向性,在较低给药剂量（10 mg/kg）时,就能在肺靶器官中维持较高浓度并发挥较强的药效作用。2.J020在不同物种中均具有很高的血浆蛋白结合率（约99%）。而在大鼠中J020的尿液排泄率（<0.007%）和粪便排泄率（<1.4%）极低,同时有较快的肝清除率（0.44mL/min/mg）,提示给药后大部分J020广泛分布和结合蛋白,少量游离态J020发生代谢转化,极少量原型J020经肾排泄消除,以上因素有利于延长J020在体内的滞留时间。3.J020的药代动力学物种差异研究提示,J020在灵长类动物食蟹猴的药代动力学性质比大鼠和比格犬更为优良,在相同静脉注射剂量（3 mg/kg）下,食蟹猴的暴露水平（8785 ng/mL*h）更大,半衰期（5.6 h）更长,清除率（0.3 L/h/kg）更低,表观分布容积（2.8 L/kg）合适,且符合线性动力学规律。采用异速放大模型对人体药代动力学参数预测:体重为70 kg的人,J020半衰期为16.6小时,清除率为0.352 L/h/kg,表观分布容积为7.98 L/kg,说明J020在人体也可能具有良好的药代动力学性质。4.J020的初步安全性评估结果提示,J020在大鼠进行中低剂量单次或重复给药时未见动物异常,但在高剂量给药（100 mg/kg）时可能对大鼠的脾和肺产生影响。药物相互作用风险评估提示,J020对人P450 2D6酶有一定的抑制作用(IC50=2.9±0.6μM),需注意联合用药风险。5.J020在大鼠的口服生物利用度很低（3.9%）,主要原因是肝脏对药物具有较强的首过效应（49.7%）。J020在肠道的跨膜渗透能力中等。综合以上成药性评估结果,新靶点NAMPT抑制剂J020在动物体内比临床参比药物FK866具有更良好的药代动力学性质和更强的肿瘤抑制作用。若作为注射针剂治疗肺癌,J020是值得向前推进的药物候选物。若要采用口服方式给药,可通过药物化学方法对J020的代谢位点进行封闭和改造,或药剂学方法优化口服制剂,提高生物利用度。以上研究将为J020的后续开发和应用提供实验依据,为创新药物研发和成药性评估提供借鉴经验。