【摘 要】
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背景:骨关节炎（Osteoarthritis,OA）是高度致残、渐进性、慢性关节疾病。疾病早中期通过全身或局部抗炎、止痛类药物进行对症治疗,晚期治疗手段主要采取人工关节置换手术。OA药物市场缺乏针对骨关节结构渐进性破坏的治疗药物,临床治疗上存在着巨大的未满足需求。目的:通过探究OA关节组织损伤重塑的病理机制,研发靶向改善骨关节结构功能和缓解关节疼痛的新型治疗药物。方法:（1）运用核因子κB受体活化
【出 处】
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中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所
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背景:骨关节炎（Osteoarthritis,OA）是高度致残、渐进性、慢性关节疾病。疾病早中期通过全身或局部抗炎、止痛类药物进行对症治疗,晚期治疗手段主要采取人工关节置换手术。OA药物市场缺乏针对骨关节结构渐进性破坏的治疗药物,临床治疗上存在着巨大的未满足需求。目的:通过探究OA关节组织损伤重塑的病理机制,研发靶向改善骨关节结构功能和缓解关节疼痛的新型治疗药物。方法:（1）运用核因子κB受体活化因子配体/巨噬细胞集落刺激因子诱导的破骨细胞分化体系,检测白桦脂酸结构改造衍生物YCH2886对破骨细胞形成数量、骨吸收功能和结构功能的影响,破骨细胞分化特异性基因和蛋白表达水平的影响及相关机制的探究。（2）运用Toll样受体信号诱导的巨噬细胞炎症因子分泌体系,检测YCH2886对促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β分泌水平的影响。（3）运用IL-1β刺激原代小鼠软骨细胞,评价YCH2886对软骨细胞凋亡率及凋亡信号相关基因和蛋白表达水平的影响;对软骨细胞继发产生炎症介质水平的影响;对软骨细胞外基质合成与分解代谢酶表达的影响;以及对软骨细胞保护性机制的探究。（4）运用碘乙酸钠（Monoiodoacetate,MIA）诱导大鼠OA模型,评价YCH2886对OA关节疼痛的缓解作用;对软骨和软骨下骨结构破坏的改善作用和相关机制的探究。结果:（1）YCH2886能显著减少成熟破骨细胞的数量;减少破骨细胞骨吸收坑的数量;减少肌动蛋白环的数量;下调破骨细胞分化决定性基因和蛋白的表达;抑制破骨细胞分化信号通路NF-κB和MEK/ERK相关上下游信号分子的激活。（2）YCH2886显著降低活化巨噬细胞产生的IL-1β水平。（3）YCH2886显著降低IL-1β诱导的软骨细胞凋亡率;下调促凋亡基因和蛋白表达,同时上调抗凋亡基因和蛋白表达;减少软骨细胞炎症介质的产生;抑制软骨细胞外基质分解酶的表达,同时上调基质合成酶的表达。（4）YCH2886显著抑制软骨细胞中NF-κB和Wnt/β-catenin信号通路上下游信号分子的表达。（5）关节腔局部注射YCH2886显著缓解MIA诱导的大鼠OA模型关节疼痛反应;降低软骨组织炎症介质的水平;减少软骨基质浅表纤颤和蛋白聚糖丢失;上调透明软骨的比例;抑制软骨下骨骨小梁数量、密度和厚度的减少;减少软骨下骨破骨细胞、H型血管以及骨赘的数量。（6）关节腔局部注射YCH2886显著下调MIA诱导的大鼠OA模型软骨组织促凋亡蛋白的表达并上调抗凋亡蛋白的表达;下调软骨基质分解代谢酶的表达,同时上调软骨基质合成代谢酶的表达;下调软骨组织NF-κB和Wnt/β-catenin信号通路上下游相关蛋白的表达。结论:YCH2886具有抑制破骨细胞分化和功能的活性;抗炎活性;抗软骨细胞凋亡活性;维持软骨细胞外基质稳定的活性。YCH2886能够缓解MIA诱导的大鼠OA模型关节疼痛,改善软骨和软骨下骨OA样结构性病变。YCH2886通过抑制NF-κB和Wnt/β-catenin信号通路的激活,改善软骨结构损伤,抑制软骨退化,对实验性OA动物模型具有良好的治疗作用。综上,白桦脂酸衍生物YCH2886具有作为改善骨结构损伤,恢复关节骨重塑平衡,改善关节腔微环境的新型OA治疗药物开发的前景。
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