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研究背景
中性粒细胞减少症是细胞毒性化疗药物和肿瘤靶向药物的主要剂量限制性毒性。发热性中性粒细胞减少症(Febrile neutropenia，FN)通常提示立即进行住院评估并需要接受广谱抗生素的经验性治疗。由于感染和脓毒症等并发症，与FN相关的死亡风险仍然相对较高。FN发生后的化疗药物剂量降低、化疗周期延迟或者取消，患者因无法接受足够剂量和疗程的化疗，其临床疗效受到影响，导致对治疗反应良好和潜在可治愈的恶性肿瘤控制不佳，威胁生命，甚至死亡。因此，为了确保患者的剂量密集化疗或者足剂量化疗计划顺利完成，其根本是积极预防或者治疗中性粒细胞减少症。重组人粒细胞刺激因子(Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(Pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor, PEG-rhG-CSF)是在恶性肿瘤患者中对于预防或者治疗化疗诱导的中性粒细胞减少症起到积极作用的有效药物。PEG-rhG-CSF的半衰期长，单次皮下注射后，嗜中性粒细胞的绝对值会升高，其作用比传统的rhG-CSF更持久，具有更强的生物稳定性，从而缩短了化疗诱导的中性粒细胞减少症的持续时间。一个化疗治疗周期只要对患者进行一次剂量的给药，注射治疗次数大大减少，患者的依从性增加，并有效地保证了足剂量和足疗程化疗方案的实施。与每天皮下注射rhG-CSF在减少FN发生率和缩短严重中性粒细胞减少症的持续时间方面的治疗效果进行比较，单次皮下注射PEG-rhG-CSF产生的治疗效果与其具有可比性，并且具有良好的耐受性。在接受细胞毒化疗的实体瘤患儿中证实了PEG-rhG-CSF的安全性和有效性。临床上，PEG-rhG-CSF己被用于支持小儿白血病患者骨髓抑制化疗后嗜中性粒细胞绝对值的恢复，但其疗效和安全性尚不清楚。仅有有限的研究评估了PEG-rhG-CSF在小儿肉瘤患者中的药代动力学，目前尚无在小儿急性白血病患者中的药代动力学数据。
研究目的
本项研究者发起的开放式、前瞻性临床试验旨在初步评估PEG-rhG-CSF在急性白血病患儿中治疗化疗诱导的中性粒细胞减少症的药代动力学和安全性。
研究方法
患者在接受骨髓抑制性化疗结束后，发生了中性粒细胞减少症时，以单次皮下注射100mcg/kg(最大剂量3mg)PEG-rhG-CSF进行治疗。收集接受PEG-rhG-CSF治疗的急性白血病患儿的血液样本，测定其血药浓度的方法是酶联免疫吸附法(Enzyme-linked Immunosorbent assay，ELISA)。PEG-rhG-CSF的群体药代动力学通过非线性混合效应模型(Nonlinear mixed-effect model，NONMEM)进行分析。通过收集不良事件评估PEG-rhG-CSF的短期安全性。本临床试验已在美国临床试验数据库(www.clinicaltrials.gov)进行了注册，注册号为NCT03844360。
研究结果
本研究共纳入16例急性白血病患儿(1.8～13.6岁)。在化疗结束后，有8例(50.0％)患者发生了严重中性粒细胞减少症，6例(37.5％)患者发生了4级中性粒细胞减少症，2例(12.5％)患者发生了3级中性粒细胞减少症。本研究共获得64个PEG-rhG-CSF血浆浓度用于群体药代动力学建模。采用一阶消除的一室模型描述群体药代动力学特征，体重是一个显著的协变量。CL和AUC的中位值(范围)分别是5.65(1.49～14.45)mL/h/kg和16514.75(6632.45～54423.30)ng·h/mL。所有息儿均未观察到骨骼肌肉痛、发热、肾毒性和过敏反应。1例患儿在给药后第13天死亡，根据诺氏评估量表法客观评估和分析PEG-rhG-CSF引起肝毒性的因果关系和可能性大小，结果表明PEG-rhG-CSF与肝毒性的关联性是“可能有关”。
研究结论
本研究证实，PEG-rhG-CSF(100mcg/kg，最大剂量3mg)在急性白血病患儿中达到的AUC与PEG-rhG-CSF(100 mcg/kg)在肉瘤患儿达到的AUC相似。PEG-rhG-CSF是安全的，并为治疗急性白血病患儿的化疗诱导的中性粒细胞减少症提供重要的选择，将在儿科药物开发计划的下一阶段中为PEG-rhG-CSF儿童临床试验的设计提供支持。
中性粒细胞减少症是细胞毒性化疗药物和肿瘤靶向药物的主要剂量限制性毒性。发热性中性粒细胞减少症(Febrile neutropenia，FN)通常提示立即进行住院评估并需要接受广谱抗生素的经验性治疗。由于感染和脓毒症等并发症，与FN相关的死亡风险仍然相对较高。FN发生后的化疗药物剂量降低、化疗周期延迟或者取消，患者因无法接受足够剂量和疗程的化疗，其临床疗效受到影响，导致对治疗反应良好和潜在可治愈的恶性肿瘤控制不佳，威胁生命，甚至死亡。因此，为了确保患者的剂量密集化疗或者足剂量化疗计划顺利完成，其根本是积极预防或者治疗中性粒细胞减少症。重组人粒细胞刺激因子(Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(Pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor, PEG-rhG-CSF)是在恶性肿瘤患者中对于预防或者治疗化疗诱导的中性粒细胞减少症起到积极作用的有效药物。PEG-rhG-CSF的半衰期长，单次皮下注射后，嗜中性粒细胞的绝对值会升高，其作用比传统的rhG-CSF更持久，具有更强的生物稳定性，从而缩短了化疗诱导的中性粒细胞减少症的持续时间。一个化疗治疗周期只要对患者进行一次剂量的给药，注射治疗次数大大减少，患者的依从性增加，并有效地保证了足剂量和足疗程化疗方案的实施。与每天皮下注射rhG-CSF在减少FN发生率和缩短严重中性粒细胞减少症的持续时间方面的治疗效果进行比较，单次皮下注射PEG-rhG-CSF产生的治疗效果与其具有可比性，并且具有良好的耐受性。在接受细胞毒化疗的实体瘤患儿中证实了PEG-rhG-CSF的安全性和有效性。临床上，PEG-rhG-CSF己被用于支持小儿白血病患者骨髓抑制化疗后嗜中性粒细胞绝对值的恢复，但其疗效和安全性尚不清楚。仅有有限的研究评估了PEG-rhG-CSF在小儿肉瘤患者中的药代动力学，目前尚无在小儿急性白血病患者中的药代动力学数据。
研究目的
本项研究者发起的开放式、前瞻性临床试验旨在初步评估PEG-rhG-CSF在急性白血病患儿中治疗化疗诱导的中性粒细胞减少症的药代动力学和安全性。
研究方法
患者在接受骨髓抑制性化疗结束后，发生了中性粒细胞减少症时，以单次皮下注射100mcg/kg(最大剂量3mg)PEG-rhG-CSF进行治疗。收集接受PEG-rhG-CSF治疗的急性白血病患儿的血液样本，测定其血药浓度的方法是酶联免疫吸附法(Enzyme-linked Immunosorbent assay，ELISA)。PEG-rhG-CSF的群体药代动力学通过非线性混合效应模型(Nonlinear mixed-effect model，NONMEM)进行分析。通过收集不良事件评估PEG-rhG-CSF的短期安全性。本临床试验已在美国临床试验数据库(www.clinicaltrials.gov)进行了注册，注册号为NCT03844360。
研究结果
本研究共纳入16例急性白血病患儿(1.8～13.6岁)。在化疗结束后，有8例(50.0％)患者发生了严重中性粒细胞减少症，6例(37.5％)患者发生了4级中性粒细胞减少症，2例(12.5％)患者发生了3级中性粒细胞减少症。本研究共获得64个PEG-rhG-CSF血浆浓度用于群体药代动力学建模。采用一阶消除的一室模型描述群体药代动力学特征，体重是一个显著的协变量。CL和AUC的中位值(范围)分别是5.65(1.49～14.45)mL/h/kg和16514.75(6632.45～54423.30)ng·h/mL。所有息儿均未观察到骨骼肌肉痛、发热、肾毒性和过敏反应。1例患儿在给药后第13天死亡，根据诺氏评估量表法客观评估和分析PEG-rhG-CSF引起肝毒性的因果关系和可能性大小，结果表明PEG-rhG-CSF与肝毒性的关联性是“可能有关”。
研究结论
本研究证实，PEG-rhG-CSF(100mcg/kg，最大剂量3mg)在急性白血病患儿中达到的AUC与PEG-rhG-CSF(100 mcg/kg)在肉瘤患儿达到的AUC相似。PEG-rhG-CSF是安全的，并为治疗急性白血病患儿的化疗诱导的中性粒细胞减少症提供重要的选择，将在儿科药物开发计划的下一阶段中为PEG-rhG-CSF儿童临床试验的设计提供支持。