【摘 要】
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环肽因具有抗炎、抗真菌、抑制癌细胞增殖等生物活性而成为有吸引力的候选药物。按照环合方式,环肽可以分为:侧链-侧链偶联环肽、侧链-主链偶联环肽（侧首偶联、侧尾偶联）、首尾偶联环肽（N端与C端偶联）。其中侧链-侧链偶联环肽根据链类型又分为:酰胺键环肽、二硫键环肽及其他链类型环肽。多肽固相合成（SPPS）为环肽的获取提供了简便有效的方法,但仍有部分类型的活性环肽难以通过直接固相合成获取。本工作围绕几类难
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环肽因具有抗炎、抗真菌、抑制癌细胞增殖等生物活性而成为有吸引力的候选药物。按照环合方式,环肽可以分为:侧链-侧链偶联环肽、侧链-主链偶联环肽（侧首偶联、侧尾偶联）、首尾偶联环肽（N端与C端偶联）。其中侧链-侧链偶联环肽根据链类型又分为:酰胺键环肽、二硫键环肽及其他链类型环肽。多肽固相合成（SPPS）为环肽的获取提供了简便有效的方法,但仍有部分类型的活性环肽难以通过直接固相合成获取。本工作围绕几类难以直接固相合成获取的侧链-侧链环肽开展研究,具体内容如下:A-183是凝血因子Ⅶa抑制剂,对血栓有治疗作用。在合成内酰胺侧链-侧链环肽A-183衍生物时,我们发现了严重的天冬酰亚胺副反应导致无法获得A-183衍生物。我们使用可移除的骨架修饰策略（Removable Backbone Modification,RBM）避免天冬酰亚胺副反应,成功获取了A-183衍生物。通过该策略我们进一步获得强效镇痛药芋螺毒素KIIIA Asp内酰胺环肽cyclo[Asp9,Lys13]KIIIA7-14,证明该策略是合成Asp内酰胺环肽避免天冬酰亚胺副反应的通用策略。二氨基二酸（DADA）策略可以提高二硫键环肽稳定性,但难以固相获得环化跨度大于10个氨基酸的环肽。基于酰肼的自然化学连接（NCL）辅助的DADA策略,是解决该问题的有效方案。然而,天冬酰胺（Asn）、谷氨酰胺（Gln）、天冬氨酸作为连接位点时,侧链酰胺或羧基发生分子内环化导致难以获得肽酰肼片段。肽邻苯二胺可在水溶液中被亚硝酸钠转化为硫酯,进而与半胱氨酸（Cys）发生NCL,并且NCL位点不限制于Asn、Gln。基于此,我们发展了邻苯二胺介导的NCL辅助二氨基二酸策略,成功获得环化跨度大于10个氨基酸且NCL位点是Asn的钾离子通道抑制剂κ-KTx1.1-Hefutoxin-1;使用该策略我们进一步成功制备了在Gln位点进行NCL的毒素多肽。该策略不仅能解决合成环化跨度大于10个氨基酸且NCL位点限制于Asn、Gln的环肽,同时由于DADA替换了二硫键,还可以提高活性环肽的稳定性。综上所述,本论文围绕含有内酰胺键、二硫键的侧链-侧链环肽的化学合成开展了研究,为上述类型中难以通过直接固相合成的环肽的制备提供了有效策略,进而为此类药用环肽的活性筛查奠定基础。
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