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研究背景和目的：前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤，占全部男性癌症患者死亡率的第二位。虽然雄激素阻断治疗最初对大部分晚期前列腺癌是有效的，但最终几乎所有的前列腺癌患者都会进展到‘去势抵抗’状态，前列腺小细胞神经内分泌癌(SCNC)是前列腺癌的一个特殊类型，可以是新发生的肿瘤或表现为复发肿瘤出现在接受激素治疗的前列腺腺癌患者中。激素治疗对这种类型的肿瘤没有效果，SCNC由纯的神经内分泌（NE)肿瘤细胞组成，与静止的散在的分布在良性前列腺增生组织和前列腺腺癌组织中的神经内分泌细胞不同，SCNC中的神经内分泌细胞具有高度的增殖和侵犯特性，患者往往在几个月内死亡。以前研究表明：IL8-CXCR2-p53信号途径是重要的抑制细胞生长的机制。在前列腺增生和前列腺腺癌组织中P53是以野生型出现的，然而，免疫组化研究表明大部分SCNC中的神经内分泌肿瘤细胞的细胞核P53是阳性的，也就是说P53产生突变了。所以，SCNC的发病机制可能是：P53突变造成IL8-CXCR2-p53信号途径失活，导致一个重要的生长抑制机制丧失，引起SCNC中的NE细胞大量增殖。本课题的目的是提供证据证实上述假说。方法：1.将pcDNA3-CXCR2质粒转染入LNCaP细胞，建立稳定表达IL8受体CXCR2的LNCaP细胞。2.检测经IL8处理的LNCaP细胞和LNCaP/CXCR2细胞的细胞增殖情况。应用RNA提取技术和微阵列杂交技术，通过对比经过和不经过IL8处理的LNCaP/CXCR2细胞的转录表达谱，检测IL8处理对LNCaP/CXCR2细胞转录表达的影响。3.运用瞬时转染技术将siRNA转入LNCaP/CXCR2细胞以减少其内生性的P53，观察失去P53活性是否会改变IL8诱导的LNCaP/CXCR2细胞增殖。4.建立组织芯片，材料来自300例前列腺癌根治术的标本。包含良性前列腺组织、前列腺腺癌组织和SCNC组织。首先运用免疫组化技术观察良性前列腺组织和前列腺腺癌组织中NE细胞是否有细胞核P53染色。另外，用免疫组化技术研究31例SCNC的常规组织切片标本中的细胞核P53的表达情况。最后，从7例福尔马林固定、石蜡包埋的SCNC标本中获取组织，然后，从组织中获取DNA，DNA经PCR扩增后进行DNA序列分析。结果：1.经过免疫印迹技术和流式细胞学证实LNCaP/CXCR2细胞能够稳定的表达IL8受体CXCR2。2.IL8能够抑制LNCaP/CXCR2细胞的增殖，但不能抑制LNCaP细胞的增殖。功能基因家族分析表明那些经IL8处理后表达明显增加的基因是那些控制G1/S和G2/M转折校正点的基因。这正是P53在细胞周期和增殖抑制中的主要功能。3.IL8分别处理转染siRNA抑制P53表达的LNCaP/CXCR2细胞和转染对照siRNA的LNCaP/CXCR2细胞，前者的细胞增殖水平明显高于后者。4.免疫组化和P53外显子的基因测序结果表明大部分SCNC的肿瘤细胞中含有突变的P53基因。结论：正常情况下IL8-CXCR2-p53信号途径的功能是维持NE细胞处于静止状态，p53基因的突变使上述信号途径的失活，导致NE细胞具有高度增殖和侵犯的特性，也就是SCNC的肿瘤特性。