目的:探索不同器官病灶SBRT和剂量分割模式对晚期NSCLC联合ICIs治疗预后的影响。分析晚期NSCLC患者和小鼠肺癌模型不同器官病灶IRGs的差异表达,同时观察不同器官病灶SBRT联合ICIs治疗前后外周血免疫表型的变化,并通过体内外实验研究其可能的作用机制,旨在寻找晚期NSCLC患者SBRT联合ICIs治疗时优选的放疗靶器官病灶和剂量分割模式。方法:回顾本院晚期NSCLC患者SBRT联合ICIs治疗的临床数据,使用Kaplan-Meier法描述PFS和OS并在各治疗组间进行Log-rank检验。对晚期NSCLC原发灶配对不同器官转移灶的病理组织和小鼠肺癌模型不同器官转移瘤SBRT±Anti-PD-1治疗前后的肿瘤组织进行转录组测序,分析IRGs的差异表达。流式细胞术检测小鼠不同器官转移瘤治疗前后外周血淋巴细胞亚群变化,同时分析晚期NSCLC不同器官病灶SBRT联合ICIs治疗前后外周血免疫表型的改变。通过PCR和WB验证不同分割剂量照射对小鼠和人肺癌细胞免疫原性调节的分子机制。结果:纳入124例SBRT联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者,放疗部位包括肺部病灶（n=43）、骨转移灶（n=24）、脑转移灶（n=57）。肺部病灶组患者m PFS（mean PFS）较骨转移灶组有所延长（21.8 vs.18.0个月,p=0.5476）,较脑转移灶组明显延长（21.8 vs.8.5个月,p=0.0195）;骨转移灶组患者m PFS较脑转移组延长9.5个月（18.0 vs.8.5个月,p=0.1095）。与脑转移组相比,肺部病灶和骨转移灶组患者OS有延长趋势。SBRT同步ICIs治疗时,与骨转移灶组相比,肺部病灶和脑转移灶组患者m PFS改善显著;8-12Gy/F剂量分割模式放疗时,肺部病灶组患者m PFS明显优于骨转移灶和脑转移灶组。分析晚期NSCLC原发灶对比脑、肝、骨转移灶的RNAseq数据发现:与细胞因子及其受体相互作用等免疫调节通路有关的IRGs表达差异显著,且Neutrophils、M1/M2、DC、CD3+T、CD8+T等淋巴细胞浸润差异明显;与Batf3-DC、CD8+effector T cell、T-cell naive等淋巴细胞有关的Signatures富集差异显著;与原发灶相比,转移灶中T细胞炎性基因表达较低。在观察性临床研究中,与未联合SBRT组相比,多线ICIs治疗联合SBRT可显著提高晚期NSCLC患者ORR,PFS和OS呈获益趋势;肺部病灶对比骨、脑转移灶,SBRT联合ICIs治疗前后外周血中NK、CD4+T、CD8+T等淋巴细胞和IL-10、IFN-γ、TNF-α等细胞因子变化差异显著。小鼠肺癌转移瘤模型研究发现,肺、肝、脑转移瘤中与抗原加工递呈、趋化因子信号和细胞质DNA感受等免疫调节通路有关的IRGs表达差异显著;肺转移瘤放疗（8Gy*3F）±Anti-PD-1治疗通过c GAS-STING和IFN-Ⅰ通路促进Cxcl10转录表达上调,而肝、脑转移瘤中该机制未见变化;与小鼠肝、脑转移瘤相比,肺转移瘤治疗后外周血CD4+T和CD8+T淋巴细胞变化显著。在小鼠Lewis和人H1975细胞中,8-12Gy/F照射诱导核酸外切酶TREX1表达,控制肿瘤细胞内ds DNA浓度,并调节上述机制。结论:晚期NSCLC不同器官病灶SBRT联合ICIs治疗的疗效存在显著差异,与SBRT剂量分割模式和放疗靶病灶有关。8-12Gy/F剂量分割模式和肺部病灶SBRT是两者联合的优选模式,而外周血中NK、CD4+T、CD8+T等淋巴细胞和IL-10、IFN-γ、TNF-α等细胞因子可能是选择放疗靶病灶的依据。