【摘 要】
：
心理社会应激一直被认为能够影响肿瘤的发展,但良性心理应激是否以及如何影响肿瘤的进展及相关治疗仍是未知。在本研究中我们利用丰富环境模型模拟良性心理应激,探究抑制小鼠肝癌发展的作用机制。首先构建小鼠肝癌细胞系Hepa1-6和H22皮下移植瘤模型来评估环境良性应激对小鼠肝癌发展的作用。接着通过体内实验运用相关中和抗体耗竭小鼠体内CD8+T、CD4+T淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associa
【基金项目】
：
国家自然科学基金委面上项目（81672763）； 国家自然科学基金青年项目（310801049）；
论文部分内容阅读
心理社会应激一直被认为能够影响肿瘤的发展,但良性心理应激是否以及如何影响肿瘤的进展及相关治疗仍是未知。在本研究中我们利用丰富环境模型模拟良性心理应激,探究抑制小鼠肝癌发展的作用机制。首先构建小鼠肝癌细胞系Hepa1-6和H22皮下移植瘤模型来评估环境良性应激对小鼠肝癌发展的作用。接着通过体内实验运用相关中和抗体耗竭小鼠体内CD8+T、CD4+T淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage,TAM）和骨髓来源的抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）,用CCL2中和抗体、β型肾上腺素受体（Beta adrenergic receptors,β-ARs）阻滞剂、6-羟基多巴胺（6-hydroxydopamine,6OHDA）和β-ARs激动剂来确认CCL2和β-ARs在良性应激抗肿瘤中的作用,并在体外实验用β-ARs激动剂处理人肝细胞/星状细胞类器官及小鼠肝癌细胞,最后联合PD-L1免疫疗法进行干预治疗。在我们的研究中发现环境良性应激可以抑制肝癌的发展,并能够重塑肿瘤组织中的免疫微环境（tumor microenvironment,TME）,具体为:肿瘤内部浸润的CD8+T数目升高,MDSCs和TAM等免疫抑制性细胞明显减少;同时降低血清、肿瘤组织和免疫抑制性细胞的CCL2水平。进一步研究发现,敲除肿瘤来源和宿主来源的CCL2可以解除良性应激介导的抗肿瘤作用,良性应激发挥抑瘤作用需要通过CCL2/CCR2通路信号传导。此外,良性应激适度升高了外周血中的去甲肾上腺素和肾上腺素水平,激活外周SNS/β-ARs,进而抑制CCL2的表达及重塑肿瘤组织的免疫微环境从而到达更好的免疫治疗。最后,我们发现良性应激可以增敏PD-L1的免疫治疗,并增加了肿瘤特异性T细胞的浸润和免疫应答。总体而言,我们确定环境良性应激可通过一种外周神经-内分泌-免疫途径:SNS/β-ARs-CCL2轴来发挥抗肿瘤作用。酪氨酸激酶（tyrosine kinases,TKs）家族参与的酪氨酸磷酸化信号转导是整个后生动物中为数不多的保守信号转导途径之一,主要涉及多细胞生物的调控过程,包括组织分化、生长发育、免疫应答、细胞粘附、运动和凋亡等。更为重要的是,TKs家族中的约半数成员的突变或过表达与肿瘤的发生进展相关。我们结合进化分析和数据挖掘对TKs家族的基序及结构域组成、多个后生物种进行系统发育分析并对ABL亚家族进行功能分化研究和运用公共数据库在泛癌中寻找突变位点及预后关系。分析发现TKs的系统发育位置与核心结构域序列是一致的,但亚家族间的结构复杂;结构域基序组成以及结构域组成的差异反映了TKs家族之间蛋白功能的多样性。在对31个后生动物的TKs进行系统发育分析后发现TKs家族的功能保守性及种系特异性扩张:在亚家族种类上倾向于进化保守,并发生种系特异性扩增;一些物种（如电鳗）在进化过程中可能通过创建具有不同结构的TK成员来实现TKs独特的多样化并与其特定的组织功能有关。通过对ABL亚家族进行功能分化和肿瘤数据挖掘分析发现两基因发生显著的I型功能分化,并分别对两基因预测了3个与功能分化相关的氨基酸位点。此外,我们分析ABL成员在泛癌中的突变情况,发现ABL1发生与血液系统肿瘤相关的融合突变,而ABL2突变则主要发生在实体瘤中;还发现ABL2的高表达与肾乳头状细胞癌患者的不良预后有关。本研究利用生物信息学的系统发育分析探究TKs的保守性与功能多样性,功能分化分析预测与功能分化有关的氨基酸位点,为寻找肿瘤药物设计、肿瘤相关的突变及预后靶标提供一定的理论依据。
其他文献
研究背景:神经母细胞肿瘤（Neuroblastoma,NB）具有显著的异质性,预后与确诊年龄、肿瘤分期、组织学类型及遗传学改变相关。部分IVs期患儿具有自发消退倾向,而高危组即使给予多学科联合强化治疗仍难以治愈,长期生存率不足50%。目前研究认为,NB细胞具有肾上腺素能型（ADRN型）及间充质型（MES型）两种亚型,这两种表型具有不同的分化程度及药物敏感性,深入研究NB的细胞异质性对于指导精准治疗
小学阶段是培养学生创新思维能力与逻辑思维能力的关键阶段。在全新教育时代背景下，小学数学教师应在立德树人教育宗旨的指导下，结合现阶段受到普遍应用的计算机信息技术，联合互联网大数据功能，为小学生建构一个新的数学课堂。在此过程中，小学数学教师应首先转变以往教学理念与手段，积极汲取先进教育思想，以此实现教师与学生的综合能力的共同提升。基于此，本文将在“互联网+”背景下，探讨在小学数学课堂上开展智能化
目的:甲状腺癌是世界范围内最常见的内分泌恶性肿瘤,其中甲状腺乳头状癌（Papillary thyroid carcinoma,PTC）是最常见的病理类型,约占甲状腺癌的90%。PTC患者一般表现为甲状腺结节。B超检查后仍有约10-40%的甲状腺结节性质无法确定,目前指南推荐这部分患者可进行细针穿刺（FNA）来确认其性质。但即使基于FNA的细胞学结果,也有约7-28%的患者最终仍需接受诊断性手术。此
转录组测序（RNA sequencing,RNA-seq）技术广泛应用于生命科学领域,单细胞转录组测序（single-cell RNA sequencing,scRNA-seq）技术的出现革新了该领域的研究方法,在研究细胞异质性、鉴定细胞亚型、解析细胞发育过程等方面具有独特优势,逐渐成为深入研究复杂转录组的强大工具,并常应用于免疫学、肿瘤学等医学相关领域。结直肠癌（Colorectal Cance
受传统文化的影响，我们的儿童教育似乎总是“谈性色变”。但近年来，大量的性侵儿童案件被曝光到公众视野之中，人们开始反思并重视对儿童的性教育。联合国教科文组织总干事奥德蕾·阿祖莱（Audrey Azoulay）在《国际性教育技术指导纲要》前言中写道：如今“仍然有太多的年轻人在从童年步入成年的过程中接触到错误的、不全面的或者带有价值评判色彩的信息，从而影响他们的身体、社会和情感发展。
背景和目的:我们在一例初发急性单核细胞白血病患者骨髓样本中首次发现了罕见染色体异常t（X;17）（q28;q21）,该患者接受化疗后在一年内复发死亡。鉴于白血病相关易位对诊断,预后,生物学甚至治疗的重要影响,对t（X;17）（q28;q21）累及的融合基因进行鉴定并研究其在白血病发病过程中的作用十分重要。方法:我们应用RNA-seq结合PCR和Sanger sequencing方法鉴定t（X;17
目的:从症状、体征、影像学表现等方面对继发性肺淋巴瘤（SPL）进行系统研究,并探讨SPL与淋巴瘤合并肺部感染的鉴别诊断方法。方法:回顾性收集2003-1-1至2019-12-1在上海市第六人民医院住院的SPL患者16例及淋巴瘤合并肺部感染患者89例,同时检索中英文文献,选取491例符合要求的SPL病例纳入研究,从症状、体征、影像学表现等方面对507例SPL患者进行系统分析,并比较16例SPL患者与
目的:本研究旨在探讨SENP3（SUMO-specific protease,SENP）如何通过改变巨噬细胞功能,影响慢性鼻窦炎（Chronic sinusitis,CRS）的预后,即鼻息肉（Nasal Polyps,NPs）的形成。方法:临床试验根据内镜和CT下评分纳入41例慢性鼻-鼻窦炎（Chronic sinusitis,CRS）手术患者,诊断为慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（Chronic sin
目的:研究先天性上睑下垂对视力发育的影响;观察不同年龄患者术后视力变化,进而探讨先天性上睑下垂的手术时机。方法:回顾性分析265例先天性上睑下垂患者的相关病史和检查,按年龄分为“<3.0岁”,“3.0～4.9岁”,“5.0～7.9岁”和“≥8.0岁”共计四组,检测不同年龄患者睑裂高度,上睑缘至角膜映光点距离,视力及屈光状态和斜视情况。手术治疗41例双眼上睑下垂和96例单眼上睑下垂患者,观察不同年龄
蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT4（protein arginine methyltransferase 4）也称为共激活蛋白相关精氨酸甲基转移酶CARM1（coactivator-associated arginine methyltransferase 1）,它能够非对称性的二甲基化蛋白质底物,对各种核受体与转录因子具有共激活的作用,其在多种肿瘤中过表达,促进肿瘤细胞的生长与转移。目前,PRMT