研究背景胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性神经上皮性恶性肿瘤,约占颅内肿瘤的44.69%,目前仍然是人类尚未解决的主要疾病之一。尽管我们采取手术切除、放射治疗和化疗,肿瘤仍然频繁复发,预后十分不理想,最恶性胶质瘤患者从诊断到死亡的平均生存期仅仅12个月。其预后差部分原因是因为化疗药物不能通过血脑屏障和肿瘤对放射治疗不敏感,部分原因是胶质瘤细胞增殖快、能抵抗凋亡、向周围脑组织浸润性生长和肿瘤血管的迅速生成,但治疗失败的主要原因归于胶质瘤的侵袭性生长模式。目前的治疗模式不能够显著的延长恶性胶质瘤患者的生存时间,就是用最新的分子靶向治疗,胶质瘤的发病率和死亡率依然维持在较高的水平。因此,胶质瘤的治疗目前仍是世界公认的难题,全世界神经外科医生正在寻找有效的能提高胶质瘤患者预后和生存质量的治疗措施。受体型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)高表达于人脑胶质瘤细胞和胶质瘤细胞株,酪氨酸激酶的存在增加了胶质瘤的恶性程度,促进胶质瘤细胞分裂,抑制癌细胞凋亡,刺激肿瘤血管的形成。这些激酶包括表皮生长因子受体(EGFR),肝细胞生长因子(HGF)受体,血小板衍生生长因子受体(PDGFR),血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)等。当然,在高级别胶质瘤里抑癌基因的缺失也显著增加了肿瘤的恶性程度。在人类基因组,生促红素人肝细胞(erythropoietin-producing hepatocelluar cell,Eph)受体是最大的酪氨酸激酶受体(RTK)家族,由16个Eph受体和9个配体组成,在人类的发育和疾病方面起着重要作用。EphA2是Eph亚家族受体成员中发现具有酪氨酸激酶活性的第一个基因编码产物,高表达于不同类型的肿瘤,包括:胰腺癌、肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、和乳腺癌等。EphA2可以通过信号传导参与胚胎发育,尤其是神经系统及血管系统的发生和发育,调节细胞增殖、分化,维持细胞之间的粘附,促进血管的增生和调节血管的存活。而EphA2异常表达时同样可以通过信号转导导致肿瘤的发生、血管生成、侵袭、浸润和转移。EphA2在胶质瘤组织中也呈高表达并且表达程度与病理分级密切相关。基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase MMPs)是一组调节细胞外基质(extracellular matrixc,ECM)的锌离子依赖的内肽酶。到目前为止,已经发现了28种,动物体内发现了25种,人类发现了24种。MMP可根据自身结构和降解底物的不同分为胶原酶、明胶酶、间质溶解素、基质溶解因子、膜型基质金属蛋白酶和其他种类等六类。其在各种生理和病理条件下降解细胞外基质起着重要的作用。许多疾病如癌症、心血管疾病和关节炎的的发生与MMP的表达有关。大量证据显示MMP通过对肿瘤表面细胞外基质的降解增加肿瘤对周围正常组织的侵袭性和转移能力。在人类胶质瘤细胞,MMP的升高水平与肿瘤细胞的侵袭能力有显著的相关性。诸多MMP成员中,胶质瘤主要分泌明胶酶(MMP2和MMP9)和膜型基质金属蛋白酶,其中MMP2的表达而非MMP9可能与胶质瘤的侵袭性更为相关。研究表明:EphA2过表达可以通过FAK依赖方式诱导MMP2的生成。两者虽然都高表达于胶质瘤组织中,但是二者在人脑胶质瘤中表达的相互关系尚无相关报道。本课题着重研究EphA2和MMP2在不同级别胶质瘤组织中的表达情况和两者相关性,旨在为进一步揭示EphA2对胶质瘤侵袭性的影响。研究目的探讨人脑胶质瘤和正常脑组织中EphA2和MMP2蛋白的表达水平和两者的相关性。研究方法以广州医学院第二附属医院神经外科2007年3月～2008年9月收治的69例胶质瘤患者作为研究对象,并选取10例颅脑损伤或脑出血患者行内减压手术时的脑组织标本作为对照组,采用免疫组化SP法同时检测胶质瘤组织和正常脑组织中EphA2和MMP2的蛋白表达情况。结果1、69例胶质瘤组织和10例正常脑组织中EphA2蛋白的阳性率分别为69.6%(48/69)和10%(1/10),差异有统计学意义(P<0.01);低级别胶质瘤(Ⅰ、Ⅱ级)与高级别胶质瘤(Ⅲ、Ⅳ级) EphA2蛋白的阳性率分别为37.0%(10/27)和90.5%(38/42),差异有统计学意义(P<0.01)。2、EphA2在不同的性别、年龄,肿瘤部位和大小不同的患者胶质瘤组织中的表达没有显著的差异。3、69例胶质瘤组织和10例正常脑组织中MMP2蛋白的阳性率分别为47.8%(33/69)和0%(0/10),差异有统计学意义(P=0.01);低级别胶质瘤(Ⅰ、Ⅱ级)与高级别胶质瘤(Ⅲ、Ⅳ级) EphA2蛋白的阳性率分别为14.8%(4/27)和69.0%(29/42),差异有统计学意义(P<0.01)。4、MMP2在不同的性别、年龄,肿瘤部位和大小不同的患者胶质瘤组织中的表达没有显著的差异。5、同一胶质瘤组织中EphA2与MMP2的蛋白表达呈正相关,相关系数r=0.660,P﹤0.01。结论1、EphA2与MMP2同时高表达于胶质瘤组织中,两者在胶质瘤中的表达与胶质瘤的病理分级密切相关。2、EphA2与MMP2在胶质瘤中的表达与患者的性别、年龄无关,与肿瘤的部位、大小无关。3、同一胶质瘤组织中EphA2与MMP2的蛋白表达呈正相关,EphA2可能通过影响MMP2而促进肿瘤的侵袭及转移。