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背景子宫腺肌病是发生于育龄期妇女的常见疾病,其发病原理主要是侵入子宫肌层的子宫内膜组织(间质和腺体),引起子宫肌层炎症、增生反应,从而导致女性不规则盆腔疼痛和异常子宫出血。此外,子宫腺肌病可干扰受精卵的正常着床并可导致不孕。但是,其病因和发病机制仍不十分清楚。纤维母细胞生长因子2(FGF2)是一种血管形成性生长因子。FGF2是通过与FGF受体(FGFRs)相结合,激活下游信号级联反应来发挥其生物学效应的。在这些下游信号中MAPK/ERK1/2途径是最重要的。细胞的生物学活性,如有丝分裂、细胞增殖、细胞分化、细胞存活与凋亡等就是通过活化的ERK1/2来调节的。ERK1/2是通过磷酸化其下游信号分子来发挥上述作用的[11-13] 。FGF2/MAPK/ERK信号通路的多种负反馈调节因子已被发现,如特异性双重磷酸酶6(Dual-specificity phosphatase 6, Dusp6)和 Sef (Similar expression to fgf genes)[14]。这些负反馈调节因子的主要作用是控制FGF2/MAPK/ERK信号通路的过度活化。子宫腺肌病是一种常见于生育期女性的甾体激素依赖疾病,异位内膜的萎缩吸收可见于绝经后妇女或切除双侧卵巢后的妇女。可见,雌激素在异位内膜的存活与增殖中发挥不可或缺的作用。研究已发现异常增高的FGF2及其受体存在于子宫腺肌病,而Dusp6和Sef,该通路的关键性负反馈调节分子,在正常或子宫子宫腺肌病内膜中的报道却鲜见。目的在前期研究中,本课题组已发现Dusp6和Sef表达缺失存在于子宫腺肌病患者的内膜组织中。在本阶段研究中,我们将子宫腺肌病患者在位内膜腺上皮细胞与正常子宫内膜腺上皮细胞,分别作为实验组与对照组,进一步研究了雌激素及FGF2在子宫腺肌病发生发展中的作用及其可能作用机制。方法以因子宫腺肌病行子宫切除术在位内膜为实验组(n=20),内膜经病理检查证实均为子宫腺肌病；以因子宫平滑肌瘤行子宫切除术内膜为对照组(n=19),经病理检查证实均为正常内膜。应用原代细胞分离与培养技术、Western blot等技术检测雌激素及FGF2对不同子宫内膜组织中Dusp6和Sef表达状态的影响,从而探讨其在子宫腺肌病发生与发展中的作用及机制。结果1、与正常对照组(n=19)相比,Dusp6和Sef表达缺失存在于子宫腺肌病患者(n=20)腺上皮中(p<0.05)；2、FGF2和雌激素均可显著激活正常及子宫腺肌病患者在位内膜腺上皮细胞中MAPKs/ERK信号通路；3、在19例正常子宫内膜腺上皮中,FGF2和雌激素可通过激活MAPK/ERK信号通路上调Dusp6 和 Sef的表达(p<0.01)；4、在20例子宫腺肌病患者中,在FGF2及雌激素作用下,Dusp6和Sef的表达明显降低(p<0.05)。结论1、与正常内膜相比,FGF2/ERK信号通路的负反馈调节因子Dusp6和Sef表达缺失存在于子宫腺肌病患者内膜腺上皮细胞中。2、FGF2及雌激素均可明显降低子宫腺肌病内膜腺上皮细胞Dusp6和Sef表达,可能与其诱导的ERK信号通路的异常激活有关,该信号通路的异常激活在子宫腺肌病发病中发挥重要作用。