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目的:新生儿胎粪吸入综合征(meconium aspiration syndrome,MAS)系胎儿在宫内或产时吸入混有胎粪的羊水,导致呼吸道和肺泡机械性阻塞、肺泡表面活性物质的失活和肺组织的化学性炎症,生后出现以呼吸窘迫为主,同时伴有其他脏器受损的一组综合征。MAS患儿内源性PS受到严重损害,胎粪吸入引起的缺氧、酸中毒损害肺血管内皮细胞及肺泡上皮细胞,发生肺水肿、肺出血,使肺弥散功能降低,缺氧加重。同时肺灌流减少,损害肺泡Ⅱ型细胞,使PS合成分泌减少。近年来国内外研究报道应用肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)能够部分拮抗胎粪成分对PS的抑制作用,有助于肺泡内气体的交换,增加表面活性物质代谢池,减少蛋白渗入到肺泡间隙,可减轻由于正压通气和高氧暴露导致的肺和气道损害,调节由促炎因子诱发的化学性炎症反应等,使氧合得到改善。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是特异作用于血管内皮细胞的有丝分裂原,可调节血管内皮细胞增殖、迁移,增加血管通透性。血小板源生长因子(platelet-derived growth facytor,PDGF)是重要的促纤维化因子之一,能刺激各种细胞增殖,如成纤维细胞、血管内皮细胞、胶质细胞等,促进肺纤维化形成。本实验旨在观察胎粪吸入综合征患儿血清及支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中VEGF和PDGF的表达,并探讨给予外源性肺表面活性物质治疗后对其表达水平的影响,了解PS对胎粪吸入综合征患儿氧合功能及发育肺炎症因子的表达等方面的影响,从而为肺表面活性物质应用提供理论依据。
方法:
研究对象:选用河北省儿童医院新生儿科重症监护病房2008年2月至2010年1月收治的诊断胎粪吸入综合症的新生儿,胎龄在37-42w,体重≥2.5kg,共41名。将胎粪吸入综合症患儿按随机数字法分为肺表面活性物质治疗组(PS组)22名,男18例,女4例,剖宫产13例,自然分娩9例,出生体重(Birth weight,BW)3.01±0.36(kg),胎龄(Gestationage,GA)38.90±1.43周,时龄(age)5.52±2.54小时。常规治疗组(对照组)19名,男16例,女3例,剖宫产8例,自然分娩11例,出生体重3.16±0.48(kg),孕周39.48±1.40周,时龄5.11±3.63小时。胎粪吸入综合征符合《实用新生儿学》2004年第3版胎粪吸入综合征诊断标准。并且伴有Ⅱ型呼吸衰竭(血气标准:PH＜7.25,PaO2＜6.67Kpa,PaCO2＞6.67Kpa),需要经机械通气才能维持正常的PH7.25-7.35;氧分压≥50mmHg;二氧化碳分压在37.5-45mmHg。并剔除外高胆红素血症、母婴血型不合(ABO和/或RH血型系统)、先天性膈疝、先天性肺发育不良、先天性心脏病,两组患儿入选前家属签署知情同意书,治疗方案及知情同意书均经河北省儿童医院伦理委员会通过。
研究方法:PS组和对照组两组所有患儿均给予气管插管,气管冲洗、应用呼吸机,SIMV模式辅助呼吸和其他相应的对症治疗。PS组患儿给予PS70mg/kg(牛肺表面活性剂北京双鹤制药生产)治疗。采集PS组及对照组患儿0时(PS组以开始应用PS计为0时,对照组以接受机械通气治疗计为0时),治疗后24小时及72小时支气管肺泡灌洗液及静脉血2ml,用3000r/min离心10min提取上清液后置于-30℃保存备用。同时记录0时、24小时、72小时个时间点患儿血气分析结果、经皮血氧饱和度监测值、吸入氧浓度,计算氧合指数(oxygen index,OI)及动脉肺泡氧分压比值(a/APO2)。用酶联免疫吸附试验检测血清及气管灌洗液中VEGF、PDGF水平。
对所有数据进行整理、汇总并应用Spss13.0进行统计学分析。对计量资料进行方差分析及齐性检验,以均数±标准差表示。对计数资料组间差异做卡方检验。各项指标的变化采用重复测量设计方差分析,对资料进行正态性及球对称性检验,不满足球对称性条件时,使用Greenhouse-Geisser(G-G)法的球对称系数进行校正。检验水准定为0.05。
结果:
1、两组间胎龄、体重、日龄、分娩方式、性别比均无统计学差异,P＞0.05。
2、PS组、对照组机械通气时间分别为:85.95±51.09h,126.86±45.23h,PS组明显短于对照组,两组统计学差异有显著性(P＜0.05)。PS组、对照组两组氧暴露时间分别为121.24±57.27h,164.77±53.42h,PS组明显短于对照组,两组统计学差异有显著性(P＜0.05)。PS、对照组两组患儿治疗前OI、a/APO2统计学无显著性差异,治疗后监测结果PS组的OI显著低于对照组,a/APO2显著高于对照组,两组统计学差异有显著性(P＜0.05)。
3、PS组、对照组并发症及转归的比较:PS组、对照组两组间死亡、气漏、呼吸机相关肺炎(临床上有统计学差异)、肺出血、颅内出血(Ⅱ-Ⅳ级)的发生率无明显统计学差异。
4、血清中VEGF比较,0时PS组为0.98±0.20ng/L对照组0.97±0.36ng/L,PS组和对照组之间统计学无显著性差异(P＞0.05)。治疗后24小时PS组1.16±0.14ng/L,对照组1.29±0.16ng/L;治疗后72小时PS组1.26±0.140ng/L,对照组1.41±0.14ng/L,PS组均低于对照组,故治疗后24小时、72小时比较PS组和对照组两组统计学差异均有显著性(P＜0.05)。
血清中PDGF比较,0时PS组为0.48±0.09ng/L对照组0.49±0.09ng/L,PS组和对照组之间统计学无显著性差异(P＞0.05)。治疗后24小时PS组0.70±0.15ng/L,对照组0.88±0.10ng/L;治疗后72小时PS组0.88±0.14ng/L,对照组1.03±0.15ng/L,PS组均低于对照组,故治疗后24小时、72小时比较PS组和对照组两组统计学差异有显著性(P＜0.05)。
BALF中VEGF比较,0时PS组为138.55±11.6ng/L对照组141.75±16.40ng/L,PS组和对照组之间统计学无显著性差异(P＞0.05),治疗后24小时PS组161.81±10.64ng/L,对照组174.66±10.36ng/L;治疗后72小时PS组184.29±5.45ng/L,对照组200.05±7.84ng/L,PS组均低于对照组,故治疗后24小时、72小时比较PS组和对照组两组统计学差异有显著性(P＜0.05)。
BALF中PDGF比较,0时PS组为239.98±8.37ng/L对照组240.47±13.17ng/L,PS组和对照组之间统计学无显著性差异(P＞0.05)。治疗后24小时PS组279.17±7.26ng/L,对照组295.05±12.94ng/L,治疗后72小时PS组301.86±11.74ng/L,对照组315.47±15.50ng/L,PS组均低于对照组,故治疗后24小时、72小时比较PS组和对照组两组统计学差异有显著性(P＜0.05)。
结论:
1、应用外源性肺表面活性物质治疗胎粪吸入综合征可以通过抑制VEGF的水平来改善血管内皮通透性,减少肺水肿,改善肺部氧和,延缓病程的发展。
2、应用外源性肺表面活性物质治疗胎粪吸入综合征可以通过下调PDGF的表达从而抑制肺部炎症反应,减轻肺损伤。
3、应用肺表面活性物质治疗胎粪吸入综合征,与常规治疗组相比,能改善氧合及气体交换,缩短机械通气时间、氧暴露时间及住院时间,减少了气漏和呼吸机相关肺炎的发生率,未增加肺出血、颅内出血、死亡等不良事件的发生率。