【摘 要】
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社会经济的发展太快,人民生活水平提高,非酒精性脂肪肝（NAFLD）发病率明显上升。并可能进一步发展为肝硬化以及肝癌。但因为该疾病的发病原因相对复杂,分子作用机制还不是很清楚,目前尚缺乏理想有效的治疗药物。PPARα/γ是核受体家族的重要成员之一,其分别通过分解和合成途径在体内脂质代谢调控中发挥着关键作用,一直被看做是治疗NAFLD的良好药物作用靶点,但越来越多靶向PPARα/γ治疗NAFLD的临床
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社会经济的发展太快,人民生活水平提高,非酒精性脂肪肝（NAFLD）发病率明显上升。并可能进一步发展为肝硬化以及肝癌。但因为该疾病的发病原因相对复杂,分子作用机制还不是很清楚,目前尚缺乏理想有效的治疗药物。PPARα/γ是核受体家族的重要成员之一,其分别通过分解和合成途径在体内脂质代谢调控中发挥着关键作用,一直被看做是治疗NAFLD的良好药物作用靶点,但越来越多靶向PPARα/γ治疗NAFLD的临床药物暴露出如肝毒性,骨折,胆石形成等毒副作用。因此,筛选寻找具有特异,高效,低毒地靶向PPARα/y的潜在化合物用于NAFLD的治疗仍存在广泛的研究和应用前景。我们课题组从海泥真菌分离提取两个结构相似的天然产物J2D和J2B,它们只有一个单双键的差异。通过双报告基因技术筛选发现J2D特异地激活核受体PPARα/γ,而J2B只能微弱激活PPARγ。鉴于PPARα/γ在脂肪酸代谢中的重要调控功能,我们通过脂肪细胞分化模型和肝细胞脂肪变性模型分别检测J2D和J2B的作用效果,结果发现J2D较J2B能够明显地诱导脂肪细胞分化和脂滴的堆积,减少肝细胞脂滴的含量。同时,高脂饲料喂养的C57BL小鼠脂肪肝模型中,相对于模型组,J2D能够明显减轻给药组小鼠体重,减少肝组织脂肪空泡以及甘油三酯,胆固醇等病理特征指标。肝组织中PPARα参与脂肪酸代谢的转运,脂滴形成和氧化代谢等众多生理过程,我们通过RT-PCR检测了PPARα调控脂肪酸代谢的靶基因mRNA水平,结果发现J2D可以明显上调脂肪酸转运蛋白slc27al,slc27a2以及线粒体β-氧化限速酶ACADL等的表达水平。此外,我们通过小RNA干扰技术检测发现,J2D减少油酸诱导的肝细胞脂滴堆积需要PPARα而并不是PPARγ的参与。综上,我们从海泥真菌中分离得到了一对结构新颖的PPARα/γ激活剂J2D和J2B,且J2D较J2B对NAFLD的治疗具有良好药理效果。这可能为研究PPARα/γ在脂肪酸代谢过程分子作用机制提供一个新的思路并有望发现一个新的双重靶向PPARα/γ治疗NAFLD的先导化合物。
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