【摘 要】
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在HIV-1的复制周期中,逆转录酶(RT)起着非常关键的作用,也被认为是开发抗HIV药物关键靶标之一。大量研究表明,具有嘧啶环骨架的化合物显示出十分广泛而优秀的生物活性,其中多类嘧啶衍生物表现出优秀的抗HIV-1活性。本论文基于二芳基嘧啶类化合物(DAPYs)和新型嘧啶类逆转录酶抑制剂的构效关系和研究进展。采用分子杂交策略杂合二芳基醚类化合物的分子结构,设计合成了一类结构新颖的IPAPYs(Ind
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在HIV-1的复制周期中,逆转录酶(RT)起着非常关键的作用,也被认为是开发抗HIV药物关键靶标之一。大量研究表明,具有嘧啶环骨架的化合物显示出十分广泛而优秀的生物活性,其中多类嘧啶衍生物表现出优秀的抗HIV-1活性。本论文基于二芳基嘧啶类化合物(DAPYs)和新型嘧啶类逆转录酶抑制剂的构效关系和研究进展。采用分子杂交策略杂合二芳基醚类化合物的分子结构,设计合成了一类结构新颖的IPAPYs(Indazolyl Piperidinyl arylpyrimidines)杂合分子,并应用分子对接验证了目标分子设计的合理性。目标化合物的合成步骤如下:中间体1-叔丁氧羰基-3-(溴甲基)-吲唑(4)和中间体8a-q在碳酸钾/四氢呋喃体系中发生亲核取代反应得到中间体9a-q,9a-q在三氟乙酸作用下于二氯甲烷中常温搅拌得脱Boc保护的目标化合物XT1a-q。中间体4可由吲唑-3-甲酸为起始原料通过三步反应制取;中间体8a-q以二氯嘧啶为起始原料,首先与取代苯酚经亲核取代反应制得中间体6a-q,6a-q与4-氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶反应得到中间体7a-q,7a-q在三氟乙酸作用下脱掉boc基生成中间体8a-q。所有目标化合物均经过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱进行了结构表征。本论文还将所有目标化合物对接到3NBP的结合口袋中进行了分子对接,对接结果表示所有化合物都表现出良好的抗HIV-1活性,其中XT1q打分最高。该类化合物已经寄往比利时Rega研究所测试其生物活性。
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