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目的 观察丹酚酸A(SAA)对动脉粥样硬化(AS)大鼠模型的干预作用及其对脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)表达的影响,并从PI3K/P38 MAPK通路初步探讨SAA调控Lp-PLA2表达的分子机制,为SAA用于防治以AS为病理基础的心脑血管疾病提供实验依据。方法 取体重为220～250g雄性SD大鼠60只,其中54只大鼠饲喂高脂并腹腔注射40万IU/kg的维生素D3(VD3)。VD3注射2周后,行颈总动脉球囊损伤术损伤血管内皮。并在次日选择手术成功的36只大鼠,按体重随机分为6组,即模型组(NS 5mL·kg-1)、SAA 组(SAA 1mg·kg-1)、DB 组(Darapladib 30mg·kg-1)、ATV 组(ATV 5mg·kg-1)、SAA+ATV 组(SAA 1mg·kg-1+ATV 5mg·kg-1)和 DB+ATV 组(Darapladib 30mg·kg-1+ATV5mg·kg-1);另6只作为正常对照(NS 5mL·kg-1),饲喂普通饲料。各组分别给予相应的药物,每日一次,连续4周,除正常组外,其余各组大鼠于给药前和给药2周时再分别注射10万IU/kg VD3。试验期间观察各组大鼠一般体征;给药结束后检测血清 TC、TG、HDL-C、LDL-C、hsCRP、IL-6、TNF-α 及 Lp-PLA2 含量和活性,计算TC/HDL-C 比值和动脉硬化指数(AI);并处死动物,取胸主动脉组织2份,一份进行HE染色和CD68巨噬细胞免疫组化观察;另一份提取RNA和蛋白,用RT-PCR检测主动脉 IL-6、IL-1β、TNF-α、MCP-1、VCAM-1、ICAM-1 mRNA 的表达,Western blot检测主动脉Lp-PLA2、AKT、p-AKT、P38和p-P38蛋白的表达情况。结果(1)与正常组比,模型组大鼠的胸主动脉出现明显的脂质沉积和粥样硬化斑块,伴有严重巨噬细胞浸润;血清TC、LDL-C含量和TC/HDL-C比值与AI均显著升高(P<0.05),而HDL-C含量明显降低(P<0.05);血清hsCRP、IL-6和TNF-α含量显著升高(P<0.05);主动脉 IL-6、IL-1β、TNF-α、MCP-1 和 VCAM-1 mRNA 表达量均显著升高(P<0.05);Lp-PLA2血清含量和活性及其主动脉蛋白表达均显著升高(P<0.05);主动脉p-AKT和p-P38蛋白表达明显升高(P<0.05)。(2)与模型组比,各给药组大鼠粥样硬化程度减轻,巨噬细胞浸润减少;各给药组TC、LDL-C含量均明显降低(P<0.05),SAA+ATV和DB+ATV组TC/HDL-C 比值、AI明显降低(P<0.05);各给药组hsCRP、IL-6和TNF-α含量明显降低(P<0.05);各给药组主动脉IL-6、IL-1β与VCAM-1 mRNA表达量均明显下降(P<0.05),SAA、DB、SAA+ATV 及 DB+ATV 组 TNF-α mRNA 明显降低(P<0.05),ATV、SAA+ATV 及 DB+ATV组MCP-1 mRNA表达量显著降低(P<0.05);各给药组血清Lp-PLA2含量明显降低(P<0.05),且 SAA、DB 及 DB+ATV 组其活性明显下降(P<0.05);SAA、DB、SAA+ATV与 DB+ATV 组 Lp-PLA2 蛋白表达显著降低(P<0.05);SAA、DB、SAA+ATV 与 DB+ATV组p-P38蛋白表达明显下降(P<0.05)。(3)与 SAA 组比,SAA+ATV 组 TC 显著下降(P<0.05),DB+ATV 组 LDL-C、TC/HDL-C比值、AI明显降低(P<0.05);DB和DB+ATV组Lp-PLA2活性明显下降(P<0.05)。(4)与 ATV 组比,DB+ATV 组 HDL-C 明显上升(P<0.05);DB 和 DB+ATV 组Lp-PLA2活性显著降低(P<0.05)。结论 SAA可有效改善大鼠AS病变,其作用机制一方面可能与SAA抑制巨噬细胞浸润、调节脂质紊乱以及发挥抗炎作用有关,另一方面可能与SAA抑制AS大鼠血清Lp-PLA2含量、活性及主动脉Lp-PLA2蛋白的表达有关。同时,SAA能明显下调AS大鼠P38 MAPK通路中P38蛋白的磷酸化水平,提示SAA抑制Lp-PLA2的表达可能与抑制P38 MAPK信号通路的激活有关。