【摘 要】
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研究背景及目的:肾透明细胞癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。我国肾透明细胞癌发病率和致死率呈逐年上升趋势。在临床上对于局限性肾透明细胞癌,手术切除是最有效的治疗方式;然而对于转移性肾透明细胞癌,以舒尼替尼为代表的靶向药物仍然是一线治疗用药。然而,靶向治疗效果亦不甚满意,5年存活率不足10%。血管拟态已被证实是除肿瘤血管以外,为肿瘤提供营养的替代途径之一,影响肿瘤的侵袭转移以及对药物敏感性等。然而,
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研究背景及目的:肾透明细胞癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。我国肾透明细胞癌发病率和致死率呈逐年上升趋势。在临床上对于局限性肾透明细胞癌,手术切除是最有效的治疗方式;然而对于转移性肾透明细胞癌,以舒尼替尼为代表的靶向药物仍然是一线治疗用药。然而,靶向治疗效果亦不甚满意,5年存活率不足10%。血管拟态已被证实是除肿瘤血管以外,为肿瘤提供营养的替代途径之一,影响肿瘤的侵袭转移以及对药物敏感性等。然而,目前我们尚不清楚舒尼替尼是否能够通过影响血管拟态的形成,从而对抗舒尼替尼对肿瘤血管的抑制作用,进而导致药物的临床治疗效果降低。基于此,我们首次探讨舒尼替尼是否可促进血管拟态生成,并阐明其潜在的分子作用机制,为临床治疗肾透明细胞癌提供新思路。研究方法:1.通过基质胶2D培养实验,观察不同浓度舒尼替尼对肾透明细胞癌细胞系SW839和OSRC-2肿瘤血管拟态形成的影响。2.结合课题前期研究结果,通过构建敲低雄激素受体（androgen receptor,AR）的稳转细胞株或通过AR抑制剂恩扎鲁胺,进一步明确舒尼替尼是否可通过AR来影响肿瘤血管拟态形成。3.结合舒尼替尼处理后的肾透明细胞癌细胞长链非编码RNA（Long non-conding RNA,LncRNA）表达的全基因组报告,通过RNA-RNA相互作用的生物信息学分析,在SW839和OSRC-2等不同细胞株上通过RT-qPCR寻找可能在表达上受舒尼替尼的影响,并且能够与AR mRNA相互作用的目标lncRNA。接着,通过RIP实验和双荧光素酶报告基因实验探讨lncRNA与AR的相互作用。4.通过构建敲低HIF-2a的稳转细胞株和使用HIF-2α小分子抑制剂,检测HIF-2a和miRNA-145-5P的表达,探讨其与舒尼替尼/PABPN1/TRSM/AR信号通路的相关性。结果:1.浓度0.625 μM-1.25μM的舒尼替尼可以增加肾透明细胞癌细胞系SW839和OS-RC-2血管拟态的形成。2.舒尼替尼可通过增加AR的表达来增加肾透明细胞癌血管拟态的形成。3.舒尼替尼可增强TRSM的稳定性,通过RNA结合蛋白PABPN1增加TRSM的表达,而TRSM与ARmRNA的5’UTR结合,抵消其上游编码区uORF对AR翻译的负调控。4.AR的表达增加可以抑制miRNA-145-5p的表达,从而增加HIF-2α的表达,从而增加肾透明细胞癌血管拟态的形成。结论:TRSM可能是介导舒尼替尼增加肾癌细胞肿瘤血管拟态形成的一个关键因素。针对新发现的舒尼替尼/PABPN1/TRSM/AR/miRNA-145-5p/HIF-2a信号通路,可能有助于我们开发新的治疗方法,以更好地抑制肾透明细胞癌血管拟态的形成,增加舒尼替尼对肾透明细胞癌的疗效。
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