免疫治疗作为新型的癌症治疗方法,它可激活自身免疫细胞(如巨噬细胞等)去攻击癌细胞,同时具有特异性强、持久性、防转移和复发、增加药物的敏感性等优点。而咪喹莫特(R837)作为一种典型的免疫激动剂,当前人们研究它的键合药虽然具有载药量可控、结构稳定等优点,但也存在些缺点和不足,比如肿瘤内部给药率低、因结构稳定不易控制释放。同时,由于肿瘤细胞的高度异质性和复杂性而导致的多药耐药性,单一的免疫疗法很难长期在临床治疗过程中取得良好的疗效。鬼臼毒素(PPT)是一种化学治疗剂,它通过同时抑制P-gp的过表达和癌细胞的生长,显示出对P-gp介导的多药耐药癌细胞的强活性。咪喹莫特激动剂具有可激活患者自身免疫系统特异性的长期杀伤癌细胞的能力,可以和鬼臼毒素化疗药物联合使用形成“免疫逆转多药耐药机制”,通过联合作用大规模杀伤癌细胞,同时遏制癌细胞的扩散与转移。本论文首先利用肿瘤细胞组织和正常细胞组织之间存在着p H值差异的生理环境对高分子键合药在肿瘤部位的药物释放进行优化,即将生物可降解的两亲性嵌段聚合物mPEG-b-PLA与2-氨基乙硫醇通过巯基-烯点击反应得到含侧氨基的嵌段聚合物,接着引入对硝基苯基氯甲酸酯-对羟基甲基苯甲醛小分子中间体对咪喹莫特药物进行醛基官能化得到R837-CHO,最后通过条件温和的席夫碱反应将修饰过后药物键合至含侧氨基的两亲性嵌段聚合物主链上而得到具有免疫调节作用的智能型高分子键合药mPEG-b-P(LA-g-R837)。此外,本文还制备了一种基于免疫调节剂与化疗药物联合作用的智能型高分子键合药,以触发免疫系统发挥免疫作用和避免长时间使用R837所产生的抗药性。即首先合成生物可降解的两亲性嵌段聚合物mPEG-b-PCl,继而将鬼臼毒素和R837-CHO分别修饰为末端带有巯基的鬼臼毒素PPT-R-HS和末端带有巯基的的咪喹莫特R837-C=N-R-HS小分子,最后通过巯基-溴点击反应一锅法将巯基官能化的两种药物与两亲性嵌段聚合物反应得到高分子键合药mPEG-b-P(Cl-g-R837/PPT)。合成的两种抗肿瘤前药均能在水中自组装构成纳米胶束,并使用了DLS、荧光光谱对胶束进行粒径、电位表征及临界胶束浓度的测试,还通过体外药物释放实验验证了键合单药和键合双药的药物缓释能力。结果表明前药胶束符合体内细胞内吞的条件,在模拟肿瘤细胞环境下有优异的药物缓释性能。此外,R837键合单药的离体细胞实验表明其具有良好的生物相容性和激活免疫细胞的能力。