【摘 要】
：
全球癌症负担依旧逐年上升,结肠癌已经成为致死率排名第三的癌症。结肠癌彻底根除的难点就在于传统方式（化疗,放疗,手术切除等方式）治疗后出现化疗药物耐药性和术后肿瘤转移复发,预后不良的状况。孤儿核受体Nur77广泛地参与到肿瘤的发生发展中,虽目前并未发现内源性配体,但是其生物学活性可受到小分子化合物的调控,作为一个良好药物靶点备受关注。本课题涉及的化合物7-5是根据Nur77蛋白结构设计筛选得到,旨在
论文部分内容阅读
全球癌症负担依旧逐年上升,结肠癌已经成为致死率排名第三的癌症。结肠癌彻底根除的难点就在于传统方式（化疗,放疗,手术切除等方式）治疗后出现化疗药物耐药性和术后肿瘤转移复发,预后不良的状况。孤儿核受体Nur77广泛地参与到肿瘤的发生发展中,虽目前并未发现内源性配体,但是其生物学活性可受到小分子化合物的调控,作为一个良好药物靶点备受关注。本课题涉及的化合物7-5是根据Nur77蛋白结构设计筛选得到,旨在靶向Nur77从而影响Nur77所介导的信号通路以达到特异性诱导恶性肿瘤细胞凋亡的作用。经过Biacore实验发现7-5与Nur77蛋白结合常数Kd为46.9 nM。通过体内点击化学实验发现化合物7-5体内结合Nur77特征,提示化合物7-5是Nur77优良的新配体。7-5诱导肿瘤细胞死亡,杀伤效果显著,IC50值为1.153 μM,但7-5诱导后未出现明显PARP蛋白切割带,提示7-5诱导的死亡方式是非凋亡依赖途径。实验中发现7-5时间依赖性的诱导细胞内产生空泡并观察到时间依赖性产生的空泡在细胞质内累积融合变大,进而引起细胞质极度空泡化,最终导致细胞脱离底层,破裂,死亡。后经电镜下观察细胞形态学,免疫荧光试验及流式细胞术实验鉴定该死亡方式为methuosis。作为一种新的死亡方式,methuosis本质可以概括为巨胞饮作用的功能紊乱,区别于凋亡,这种死亡方式无DNA损伤,非Caspase依赖,所以不会被广谱蛋白酶抑制剂所抑制。后续免疫荧光实验证实7-5会诱导Nur77定位到溶酶体,引起细胞内晚期内体与溶酶体融合功能障碍,细胞因此发生methuosis。且7-5诱导methuosis呈现Nur77依赖性。最后在Ras突变情况不同的结肠癌细胞系中观察到了明显的methuosis产生差异性,7-5只特异性诱导Ras突变的结肠癌细胞系发生methuosis,正常结直肠纤维细胞和Ras不突变的结肠癌细胞无影响。这一点也在小鼠移植瘤实验中得到验证,7-5对于HCT-116（Ras突变）移植瘤具有较强杀伤作用,而对HT-29移植瘤（Ras不突变）几乎无效果。本实验研究发现新的Nur77配体化合物7-5,在Ras突变肿瘤细胞中,其通过结合Nur77,改变Nur77亚细胞定位至溶酶体,阻滞内体的消除,诱导methuosis的发生。研究扩充了 Nur77非基因型功能,为临床上治疗产生耐药性的肿瘤细胞提供了非凋亡依赖死亡方式-methuosis新的可行性,为靶向Nur77来治疗ras基因突变的恶性肿瘤提供新思路,也证明了化合物7-5的研究价值。
其他文献
手足口病（Hand,Foot and Mouth Disease,HFMD）是一种主要感染 5 岁以下儿童的全球性急性传染病,尤其在亚太地区广泛流行。目前已鉴定发现20余种肠道病毒感染可导致HFMD,主要病原体为肠道病毒71型（EV71）和柯萨奇病毒A组16型（CVA16）,近年来,柯萨奇病毒A组6型（CVA6）的流行率显著升高,在多个地区已成为HFMD暴发流行的优势病原体。然而,目前尚未有CVA
阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease,AD）是一种逐渐加重的神经退行性疾病,其特征是认知功能下降以及神经元丢失,并存在两种核心病变,即β淀粉样斑块和神经原纤维缠结。到2050年患者将达到5000万,该疾病给患者、家庭和社会带来沉重的压力。但其病因复杂,假说众多;目前为止尚缺乏有效治疗手段。本研究通过将多奈哌齐（Don）和二甲双胍（Met）结合至纳米载药系统,制备了一种双药纳米神经
建筑业作为带动国家经济发展的重要动力,近年来随着现代化建设的加快推进,面临着转型升级的挑战。作为一种高效、节能、环保的生产方式,装配式建筑迎来了发展的新契机,将会推动建筑业迈向高质量发展的新时代。但是,装配式建筑在推进的同时,面临的挑战和风险也更加广泛,例如行业规模和标准体系不完善、管理方案缺少等,进而导致装配式建筑发展缓慢。在项目实施过程中,容易受到多种因素的影响,导致难以实现项目预期的成本、工
为解决1型和2型（胰岛功能障碍型）糖尿病胰岛β细胞减少或功能障碍的问题,促进胰腺前体细胞分化为新的胰岛素分泌型细胞,成为细胞替代治疗糖尿病方法中β细胞新的来源,是有望从根本上解决β细胞再生的一个新策略。胰腺癌细胞（PANC-1）具有干细胞和胰腺前体细胞特性,可以诱导分化为能应答高糖、分泌胰岛素的类胰岛样细胞团。本课题先建立了 Trypsin诱导PANC-1细胞体外分化模型,基于此使用PAR2特异诱
股票回购作为一种资本运作方式,是指上市公司用自有或者融入资金回购本公司已经发行流通的股份。近年来,受资本市场影响,股票回购越来越受到上市公司的青睐。2018年10月《公司法》做出修订,其中关于股票回购做出了两点补充,一是允许上市公司将回购的股票转换为可转债,二是为维护上市公司价值及股东权益所必需可以进行股票回购;同时新《公司法》也对一项内容进行了修改,即可以将回购的股票“奖励给本公司职工”改为“可
城市供水状况是影响市民生活质量的重要因素之一,而供水管网的合理建设则是构建城市供水系统的重中之重。管网从广义上来讲也就是指主要依附于建筑业的管道网络工程,它包含了多种管道的研究设计,正是这些基础的管道建设,才保障了城市的有序运行,供水管网更是管网体系中不可或缺的一个重要组成部分。但是目前,由于国内对于供水管网的相关研究尚且不够充足,难以对不同方案作出统一标准的评价,使得供水管网方案的抉择成为一个较
金莲花是毛茛科植物金莲花（Trollius chinensis Bunge）的干燥花,被广泛用于治疗咽部炎症疾病。前期研究表明金莲花总黄酮和总酚酸具有一定的抗炎作用,然而其药效物质及作用机制有待进一步研究。荭草苷和牡荆苷作为金莲花中含量最高的黄酮类成分研究较多,其他黄酮类活性成分需要进一步的探索。金莲花酚酸类成分研究尚不充分,仅发现9个酚酸类化合物,其他酚酸类成分及活性、作用机制有待进一步的深入研
伴随着全球制造业从“纵向一体化”向“企业间分工”转变,供应链融资为企业间的合作及共赢提供了重要的资金支持。对于银行而言,通过供应链金融业务,不但可以从核心企业撬动上下游中小企业客户,增加客户群体,还能通过为担保能力差的中小企业提供融资服务,建立同大型核心企业的合作关系。商业银行是经营风险的金融机构,在供应链金融业务雨后春笋般发展的同时,银行融资所面临的风险不容忽视,由其对于企业信用风险,如何通过关
随着我国建筑工业化及可持续发展战略的提出,装配式建筑是建筑业转型升级和建筑业工业化的路径之一。装配式建筑是指由预制构件在现场组装而成的建筑,具有高效、节能、环保等优点。目前,装配式建筑在我国发展的时间仍然较短,虽然在一定程度上取得了不错的成绩,但在大部分经济不发达地区仍不太理想,主要有两大原因影响装配式建筑发展。首先,装配式建筑的供给侧动力不足。其次,装配式建筑的需求侧没有足够的需求。在整个消费市
随着建筑行业的竞争日益激烈,如何有效提升项目管理绩效,增加建筑企业的效益,逐渐受到建筑企业和学术界的关注。工程项目具有技术复杂度高、建设周期长、生产规模大和干扰因素多等特点,这些特点给项目管理带来诸多不确定性问题。实践证明,项目的成败很大程度上取决于项目经理。项目经理是整个项目团队的策划人和负责人,其领导管理能力在项目管理过程中采取的任何规划决策都对项目的绩效有着重要作用。随着项目管理难度的加大,