【摘 要】
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为解决1型和2型（胰岛功能障碍型）糖尿病胰岛β细胞减少或功能障碍的问题,促进胰腺前体细胞分化为新的胰岛素分泌型细胞,成为细胞替代治疗糖尿病方法中β细胞新的来源,是有望从根本上解决β细胞再生的一个新策略。胰腺癌细胞（PANC-1）具有干细胞和胰腺前体细胞特性,可以诱导分化为能应答高糖、分泌胰岛素的类胰岛样细胞团。本课题先建立了 Trypsin诱导PANC-1细胞体外分化模型,基于此使用PAR2特异诱
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为解决1型和2型（胰岛功能障碍型）糖尿病胰岛β细胞减少或功能障碍的问题,促进胰腺前体细胞分化为新的胰岛素分泌型细胞,成为细胞替代治疗糖尿病方法中β细胞新的来源,是有望从根本上解决β细胞再生的一个新策略。胰腺癌细胞（PANC-1）具有干细胞和胰腺前体细胞特性,可以诱导分化为能应答高糖、分泌胰岛素的类胰岛样细胞团。本课题先建立了 Trypsin诱导PANC-1细胞体外分化模型,基于此使用PAR2特异诱导剂TP-3探究PAR2在PANC-1细胞分化中的作用,发现TP-3能诱导PANC-1细胞分化,表明PAR2可能在PANC-1细胞分化过程发挥作用。其次,使用shRNA和CRISPR-Cas9技术对αE-catenin进行敲降或敲除来探究αE-catenin在PANC-1分化过程中的作用,发现敲除αE-catenin后会影响PANC-1分化进程。再次,采用Western blotting以及加CK2抑制剂（DMAT）和CK1抑制剂（D4476）的方法探究PANC-1分化过程中αE-catenin的Ser641、Ser655、Thr658位点磷酸化情况,发现PANC-1分化过程中,αE-catenin的Ser655/Thr658磷酸化程度有所改变,并且在启动分化后两分钟时最强,p-αE-catenin（Ser655/Thr658）可能参与了 Trypsin诱导的PANC-1分化为类胰岛样细胞团的进程。最后,采用质谱对分化两分钟时的PANC-1细胞样品进行蛋白质磷酸化修饰定量分析,对结果进行GO分析后发现,两分钟时,大部分参与蛋白的分子功能和蛋白结合相关,p120、细胞骨架蛋白等可能参与了 Trypsin诱导的PANC-1的前期分化过程。探究启动PANC-1细胞定向分化为类胰岛样细胞团的机制,可为细胞替代治疗提供理论基础,也可为探究胰岛的发育和糖尿病的发生发展机理提供一定理论支持,并且有望寻找潜在的药物作用靶点,为开发新型诱导分化剂提供新的思路。
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