抗癌药物在人体内的非特异性分布导致严重的毒副作用，使其临床应用受到很大限制。利用正常组织和肿瘤细胞内外pH环境的差异，人们设计了具有pH响应性的纳米药物载体，大大提高了抗癌药物药物的生物利用度，在提高癌细胞杀灭效率的同时减轻了对正常组织细胞的伤害。在药物释放载体材料中，聚氨基酸材料具有良好的生物相容性和生物可降解性，同时具有丰富的侧基，通过侧基改性可以调节其侧链基团，赋予其pH响应性。此外，利用pH响应性共价键制备壳层可离去的药物载体，既可以在正常生理条件下有效的延长纳米载体在体内的循环时间；也可以在肿瘤弱酸性环境下，使其亲水性壳层离去，促进载体与细胞膜的相互作用，加速药物的释放。研究表明，具有良好顺磁性的纳米药物载体，在体外磁场的引导下可以控制药物载体富集于特定组织或病灶区域。磁性纳米载体具有导向方法简单，控制导向容易的特点。　　 本论文合成了一系列具有pH-响应性的聚乙二醇-聚天冬酰胺衍生物-聚丙氨酸三嵌段聚合物。首先通过大分子引发剂PEG-NH2引发氨基酸环内酸酐逐步开环聚合的方法合成聚乙二醇-聚天冬(谷)氨酸苄酯-聚丙氨酸(mPEG-PBLA-PAla)三嵌段共聚物，再对其进行侧基改性，使聚天冬氨酸苄酯转变为含有吗啉、咪唑、酰肼或羧基的聚谷氨酸或聚天冬酰胺衍生物，从而赋予其不同的pH-响应性能。此类聚合物在选择性溶剂中可以自组装形成核-壳-冠型三层胶束结构，其中聚天冬(谷)酰胺衍生物链段形成pH响应性的壳层，实现载药粒子在肿瘤细胞周围低pH值环境下的靶向释放药物的功能；聚丙氨酸链段提供疏水性的内核，使载药粒子在体内循环过程中具有稳定的胶束结构；外层的聚乙二醇链段形成水合层，可以有效保护内部负载的药物分子同时延长药物的体内循环时间。使用核磁共振，ζ-电势，动态光散射，透射电镜等手段系统表征了这类胺解和水解改性三嵌段共聚物的结构、自组装过程及胶束的pH-响应性。以阿霉素作为模型药物，研究了四种三嵌段共聚物的药物负载机理及不同pH条件下药物的释放情况和释放机理。实验结果表明上述四种聚合物均具有pH响应性药物释放的特点，在弱酸性条件下药物释放速度和释放量明显高于中性条件。其中用3-胺丙基吗啉和3-胺丙基咪唑改性的聚合物，侧基为弱碱性基团，pKa=6-7。通过氢键或π-π相互作用可以将阿霉素负载到胶束粒子中。在正常的生理条件下，整个聚氨基酸链段呈疏水性，药物分子与链段侧基存在较强的相互作用，且链段排列紧密，药物的扩散受到限制。随着环境pH值的降低，聚合物的吗啉(咪唑)基、阿霉素(DOX)的胺基去质子化，均带正电荷，产生静电排斥。同时，聚天冬酰胺链段由疏水变为亲水，链段更为舒展，逐步打开，导致包埋药物的释放量和释放速率增加。利用水合肼胺解，将酰肼基引入到聚氨基酸侧链，利用酰肼基与阿霉素的13-C羰基反应生成具有pH响应性的腙键，将DOX键合到聚氨基酸侧链，通过键合DOX和游离DOX的π-π叠合作用，提高体系的载药能力。此载药胶束在酸性条件下，由于腙键发生断裂、键合药物脱落，胶束的聚氨基酸链段亲水性增加，胶束局部解离使得所包裹药物加速释放。对于聚乙二醇-聚谷氨酸-聚丙氨酸载药胶束，由于酸性条件下谷氨酸部分α-螺旋含量增加，对链段周围负载DOX分子造成挤压，提高了药物的释放能力。　　 论文选用化学沉淀法合成了磁性纳米粒子，使用柠檬酸钠处理增加其分散性，接着在磁性纳米粒子表面包裹二氧化硅，增强了其反应活性，并对其进行化学修饰，使其表面带羧基。通过缩合反应将聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯化学键合到磁性粒子表面，合成磁性高分子微球。通过侧基咪唑改性，合成同时具有pH响应性和磁响应性的复合聚合物微球。研究表明，此载药粒子同时具有pH响应性药物释放能力和外磁场导向靶向响应性。　　 设计具有pH响应性的可离去壳层的药物载体，即以高温分解法合成磁性四氧化三铁为核、咪唑改性的聚天冬酰胺为壳、具有pH响应性的可离去的聚乙二醇苯甲醛为冠，形成的核-壳-冠三层结构的药物载体。在正常生理条件下胶束稳定存在而不带电荷，在外加磁场下，药物载体可以定向到达病变组织，pH响应性共价键断裂，亲水性的冠层离去，使得载体表面带正电荷，与带有负电荷的细胞膜形成较强的相互作用，促进细胞的摄取。药物载体在内涵体中完全解缔合，并具有很强的破坏内涵体膜的作用。含有咪唑侧基的聚天冬酰胺在病变部位质子化，亲水性增加，使得包裹的药物释放出来。以达到靶向药物释放的目的。