纳米制剂在传统抗肿瘤化疗药物的“减毒增效”方面具有广泛的应用前景。糖原作为动物体内的储能物质,具有良好的生物相容性和体内可降解性。糖原是一种高度支化的葡聚糖,具有天然的球型树枝状纳米结构,是理想的药物纳米载体材料。本论文通过对糖原纳米粒子进行结构改造和表面修饰,开发具有主动靶向性、环境响应型的抗肿瘤药物载体和肿瘤化疗-光热疗联合治疗药物载体。具体内容如下:(1)基于糖原的pH敏感型肝癌肿瘤靶向纳米药物载体本章研究了一种用于癌症治疗的基于糖原纳米粒子的多功能纳米载体。糖原纳米颗粒(Glycogen,Gly)通过席夫碱反应与肝癌细胞靶向剂β-半乳糖(Galactose,Gal)和抗癌药阿霉素(Doxorubicin,DOX)化学键结合后形成纳米载药系统(Gly-DOX-Gal)。使用核磁,紫外,红外等分析方法确认其结构,得到的纳米粒子直径在70 nm左右,体外释药结果显示Gly-DOX-Gal在pH 5.0时药物释放速率达53.89%,远高于正常生理环境pH 7.4时的16.48%。通过体外蛋白吸附实验,降解实验,稳定性实验证明糖原纳米载体具有良好的生物相容性,稳定性,延长药物体内循环时间的优点。由于半乳糖-ASGPR的结合,糖原纳米载体可以被肝癌细胞选择性地摄取。内吞后,由于席夫碱键在酸性肿瘤细胞环境中的裂解,药物从纳米颗粒中释放出来。细胞实验表明纳米粒子对正常细胞无明显毒性,对癌细胞具有良好的抑制作用。动物实验研究表明,基于糖原的药物递送系统可最大程度地减少正常器官的吸收和药物泄漏,对正常组织和器官具有较低的毒性,可以提高肿瘤部位的药物的积聚,对肿瘤具有良好的抑制作用。因此糖原纳米颗粒作为抗癌药物载体具有良好的优势。(2)基于糖原的化疗-光热疗联合治疗纳米载体在前一章的基础上,本章糖原纳米粒子被氧化后通过二硫键(-S-S-)与抗癌药物阿霉素偶联,原位聚合具有光热效应的聚吡咯纳米颗粒(ppy),外部包裹功能性磷脂层(Lipid-RGD),形成Gly-ss-DOX@ppy@Lipid-RGD系统。在2W/cm~2(5 min)近红外照射下纳米载体可升温至52~oC。经体外药物释放检测发现,磷脂层可以减少纳米粒子漏药现象,促进药物释放。近红外照射10 mmol/L的谷胱甘肽浓度下药物释放可达82%远高于没有近红外光照射时的59%,说明光热效应可促进载体药物释放。细胞实验证明,载药系统对正常细胞具有较低的细胞毒性,且在近红外光照射下化疗-光热疗联合治疗效果远优于单独的化药治疗,显示出良好的肿瘤抑制作用及肿瘤靶向性。体内实验表明,纳米载体对于正常组织和器官具有较低的损伤,聚吡咯纳米粒子可以吸收近红外光并在肿瘤内辐射热能,增强药物释放,为肿瘤提供光热治疗抑制肿瘤的额增长。以上结果说明,Gly-ss-DOX@ppy@Lipid-RGD作为靶向肝癌的纳米载体具有良好的优势。