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卡培他滨(Capecitabine)是由瑞士罗氏制药公司研制的一种口服的5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil, 5-FU)类抗肿瘤前药,临床上已被用于紫杉醇、阿霉素等耐药的复发转移性乳腺癌及晚期结肠癌等患者的治疗,取得了很好的效果。卡培他滨于1998年8月在瑞士首次上市,商品名为“Xeloda”。于1999年11月开始由北京、上海、广州等地的5个国家抗肿瘤药物临床试验研究中心进行注册临床试验,并以商品名“希罗达”在中国上市。2008年样本医院的销售额达到2.83亿元,该产品专利将于2013年到期,现阶段正是国内厂家抢仿的最佳时机。卡培他滨的药物设计原理是使其本身无毒无活性,经胃肠道快速吸收,在体内转化成5-FU,发挥抗肿瘤活性。最终5-FU由二氢嘧啶脱氢酶(Dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD)代谢失活。在其转化过程中,胸苷磷酸化酶(dThdPase)是其活化最后一环的一个限制性内切酶,dThdPase的特点是在多数实体肿瘤组织中浓度明显高于正常组织。这使得正常组织中卡培他滨转化成5-FU的量较少,而在肿瘤组织局部可有高浓度5-FU生成,大大增强了抗肿瘤活性,降低了5-FU对正常组织的毒副作用。因此,卡培他滨具有选择性抗肿瘤的作用并且全身毒性反应轻,是目前口服制剂中唯一疗效能超过静脉给药的氟尿嘧啶类药物。本文简述了核苷类抗肿瘤药物的作用机制及其研究进展。重点研究了卡培他滨的合成方法,通过实验考查,确定了合成路线;以降低成本,环境友好,提高收率为目标,对合成工艺进行研究,以D-核糖为起始原料,经缩酮化保护、酯化、还原、水解、酰化、Silyl反应、酰胺化、水解等八步反应合成了目标化合物,关键中间体和产品经1H-NMR和LC-MS确认。本文以国内外文献为基础,参考相关化合物的合成方法,对卡培他滨的合成工艺进行了详细考察:a.以D-核糖为原料,对呋喃环上2,3位羟基缩酮化保护过程进行考察,发现使用浓盐酸做催化剂效果比较好,且当浓盐酸和D-核糖的投料摩尔比为0.74:1,回流2小时为最佳条件;b.对5位羟基对甲苯磺酰化过程催化用碱的种类和用量进行考察,发现使用吡啶做催化剂最恰当,且当吡啶:Cape-1的投料摩尔比为1.50:1,反应时间5小时,为最佳条件;c.对5位对甲苯磺酰氧基的还原过程所用溶剂体系进行了考察,发现选择二氧六环:二甲亚砜的体积比为3:1的混合溶剂,反应温度为80~ 90/℃,反应过程高效、后处理简单;d.对5-氟胞嘧啶(5-FC)的硅烷化保护过程进行考察,发现使用六甲基二硅胺烷(HMDS)做反应溶剂和硅烷化试剂,110℃反应5小时,硅烷化效果最好;e.对Silyl反应过程的投料比例及滴加四氯化锡过程的体系温度进行考察,发现选择5-FC: Cape-5 : SnCl4的投料摩尔比为1:1.2:0.8,滴加四氯化锡的二氯甲烷溶液时的温度为-10~ -5/℃,滴加时间为2小时,产品纯度最高;f.对5-氟胞苷的酯化反应投料摩尔比进行考察,发现选择Cape-6:吡啶:氯甲酸正戊酯的投料摩尔比为1:1.1:1.5,反应的效果比较好;g.对卡培他滨粗品合成过程中水解用碱的种类和用量进行考察,发现使用0.5mol/l的LiOH溶液做催化用碱,且Cape-7 : LiOH的投料摩尔比为1:1.25,产品纯度最高;h.对卡培他滨的精制体系进行优化,发现选择乙酸乙酯:正己烷的体积比为1:3的溶剂体系,产品精制效果最好。最终以23.15%的总收率制得目标产品,纯度为99.85%(Fig 20),高于文献[18]记载的21%的总收率和99.7%的产品纯度,简化了实验操作,使得本工艺更适合工业化生产。另外,在合成Cape-7的过程中,我们首先打通了路线一(Fig 13)并着重对其进行优化,随后,我们对路线二(Fig 16)进行了探索并成功拿到Cape-7,纯度为96.31%,略低于路线一,总收率也低于路线一。由于路线二过程复杂,难于中控,以及时间关系,我们没有对路线二进行深入考察。