目的:糖尿病（Diabetes Mellitus,DM）是最重要的代谢疾病,被广泛认为是导致死亡的主要原因之一。全世界大约有1.5亿人患有糖尿病,这几乎是比10年前的估计高出五倍,而到2030年,这个数字可能会翻一番。它可以几乎影响身体的每个器官系统。世界卫生组织（WHO）已宣布糖尿病已达到流行程度化,并预测大部分增长将是由东南亚和西太平洋贡献。2型DM（Type 2 DM,T2DM）的发病与胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷有关,目前一般认为在胰岛素抵抗的基础上,由于遗传及环境因素作用出现的胰岛素分泌缺陷是导致T2DM发病的主要原因。胰岛B细胞功能缺失后出现胰岛素缺乏症是1型和2型糖尿病的共同特征。目前的治疗方法通常是给予外源性胰岛素或口服降糖药,但是这些方法并不能完全令大部分患者满意。建立较理想的动物模型对进一步研究T2DM有着十分重要的意义。大型动物的T2DM动物模型的构建一直是研究难点,既往主要通过高脂饮食诱导胰岛素抵抗,后用静脉低剂量注射STZ破坏胰岛B细胞,后续再次高脂饮食饲喂而实现。此种方法造模时间长,动物饮食不好控制,极易失败。本研究拟高脂饮食饲喂后通过内镜超声引导下细针注射直接向猪的胰腺注射STZ,能在短时间内成功构建T2DM模型,优化动物造模流程。2020年ADA糖尿病诊疗标准也将减重手术纳入治疗规范,证实了通过改变食物的流向,影响患者的内分泌机制,可以最终达到治疗2型糖尿病的目的。目前普遍使用的手术减重的方法主要有3种:第一种就是胃旁路术,原理是改变胃肠道结构,关闭大部分胃功能,减少胃的空间和小肠的长度;第二种为袖状胃切除术,通过减少胃容量,降低刺激产生饥饿感的荷尔蒙分泌;第三种是胃束带术,通过胃束带减小胃容量,可以控制食量。其共同特征为:改变食物经过消化道的途径,减缓胃排空速度,缩短小肠,降低吸收。但存在一些问题:其一,胃肠消化道的改变,旷置的大胃囊无法再做胃镜检查,只能CT等检查或者在腹腔镜下探查,对于有胃癌家族史或者有反复胃溃疡的患者需要慎重考虑。其二,手术相对复杂,对医生的技术水平要求高,腹腔镜的技巧高,因此不是所有的医生适合行该手术。其三:因为此种手术的不可逆性,导致部分患者体重下降过快过轻进而导致营养不良,此部分患者无法恢复正常体重,导致2次损伤。其四:手术后出现严重的电解质紊乱甚至肝衰竭等严重并发症,以及依从性差,复胖,术后进食大量高热量饮食而导致减重不理想,从而使降糖效果不理想。所以需要在降低体重和降低血糖之间找到平衡;同时需要研发新的微创治疗措施,避免上述营养不良等不良事件的发生,达到治疗糖尿病的目的。本研究在T2DM模型建立后拟对实验动物进行内镜超声引导下胃肠吻合术,通过旷置十二指肠及近端空肠,改变食物流向,达到减轻体重,改善血糖的目的。并探讨内镜超声引导下胃肠吻合术对血糖调节的机制。研究方法:本研究将18头巴马小型猪适应性喂养1周后随机分为基础饲料,高脂组和高脂加胰腺注射链脲佐菌素组,每组6头。高脂加胰腺注射链脲佐菌素组的6只巴马哈小型猪在高脂饲喂1个月后行内镜超声引导下细针注射直接向猪的胰腺注射链脲佐菌素,注射后每月检测血清中的甘油三酯,总胆固醇,空腹血糖,空腹胰岛素及糖化血红蛋白的含量。每月做一次静脉葡萄糖耐量实验,检测第0min、30min、60min和120min血糖变化。以FBG＞7.0mmol/l判定造模成功。计算胰岛素抵抗指数,大于2.69可判断胰岛素抵抗。造模成功后对动物模型进行内镜超声引导下胃肠吻合术及幽门闭合,然后继续高脂饲喂,每月检测血清中的甘油三酯,总胆固醇,空腹血糖,空腹胰岛素及胰高血糖素的含量。每月做一次静脉葡萄糖耐量实验,检测第0min、30min、60min和120min血糖变化。观察术后模型猪血糖及胰岛素变化。留取肝脏及胰腺标本,行HE染色观察肝脏及胰腺变化。留取血清标本,通过胃肠激素、胆汁酸代谢,及炎症反应三个方面进行降糖机制的验证。结果:1.所有内镜超声引导下细针注射均成功完成。随着实验进行,各组小型猪体重都呈上升趋势,高脂组增长较快。在注射STZ后1个月,小型猪体重增长减慢,甘油三酯和胆固醇急剧下降,之后随着实验进行,体重、甘油三酯及胆固醇均呈上升趋势。注射后1个月小型猪空腹血糖10.14±1.23mmol/l,空腹胰岛素6.94±2.12m IU/L,连续观察至注射后5个月,空腹血糖12.13±3.00mmol/l,空腹胰岛素15.15±4.11 m IU/L,糖化血红蛋白呈升高趋势,胰岛素抵抗指数为8.17±0.48,造模成功。2.所有内镜超声引导下胃肠吻合术及幽门闭合均成功完成,术后手术组小型猪体重下降明显,实验结束时低于普通饲喂组和高脂组。甘油三酯和胆固醇呈下降趋势。术前空腹血糖11.51±3.41mmol/l,空腹胰岛素17.40±6.26m IU/L,术后3个月空腹血糖7.80±1.62mmol/l,空腹胰岛素8.19±1.62m IU/L,术前胰岛素抵抗指数为9.07±6.53,术后3个月胰岛素抵抗指数为2.94±1.13,术前空腹胰高血糖素15.57±3.11pg/m L,术后3个月空腹胰高血糖素11.44±1.70pg/m L,呈下降趋势。3.术后3个月,HE染色提示肝细胞脂肪变性减轻,胰腺腺泡密集,胰腺脂肪空泡减轻。术后1个月,手术组GIP值呈显著性下降,随着实验进行,呈显著性下降趋势;GLP-1值升高明显,随着实验进行呈逐步升高趋势;总胆汁酸值显著性升高;TNF-α、IL-1α、IL-1β及IL-6在术后1个月反应性升高,之后随着实验进行呈下降趋势,实验结束时低于术前水平。结论:1.创新性提出个体化胰腺注射造模,并得出胰腺注射给药剂量公式（mg/kg）=空腹血糖x[10+（10-空腹血糖）~2-空腹血糖],空腹血糖单位为mmol/l。2.本研究通过高脂饲喂联合内镜超声引导下直接胰腺注射STZ成功构建T2DM模型,极大缩短了建模时间。而且模型稳定,实验结果与预期一致,显示我们成功建立了较理想的T2DM小型猪模型。3.对猪的T2DM动物模型成功实施了内镜超声引导下胃肠吻合术,旷置了十二指肠及近端空肠,证实了胃肠吻合术可以减轻体重从而改善T2DM猪的糖代谢（空腹血糖、随机血糖及糖耐量）,有效缓解胰岛素抵抗,改善胰岛素敏感性。4.术后,肝细胞脂肪变性减轻,胰腺腺泡密集,胰腺脂肪空泡减轻。5.内镜超声引导下胃肠吻合术可使T2DM模型猪GIP下调及GLP-1升高,从而改善血糖。6.内镜超声引导下胃肠吻合术可增加T2DM模型猪胆汁酸浓度,进而诱导GLP-1分泌增加,改善血糖。7.内镜超声引导下胃肠吻合术可使炎症因子下降,在血糖降低中发挥重要作用。