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背景和目的目前应用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICPis）进行免疫治疗已经成为肿瘤科医师最常用的癌症治疗方法之一。ICPis主要包括程序性死亡蛋白 1（Programmed cell death protein 1,PD-1）及其配体（Programmed cell death-ligand 1,PD-L1）的抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4）抗体等[1]。应用 ICPis免疫治疗的同时可引起免疫相关不良反应（immune-related adverse events,irAEs）[2],其中1型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus,T1 DM）是一种较为罕见的内分泌相关irAEs,称为免疫检查点抑制剂诱导的1型糖尿病（immune checkpoint inhibitor-induced type 1 diabetes,ICIT1D）。ICIT1D常伴随着威胁患者生命的酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis,DKA）的发生。在所有接受ICPis免疫治疗的患者当中,发生ICIT1D的主要为应用抗PD-1/PD-L1免疫治疗的患者[3]。目前尚无明确的ICIT1D发病率或患病率情况。一项持续6年的回顾性分析显示ICIT1D发病率为0.9%-1.0%[4]。世界卫生组织（WHO）安全报告数据库显示ICIT1D病例数呈增加趋势[5]。目前国内关于ICIT1D的研究报道十分有限。尽管ICIT1D病例数非常少,但一旦发生则可能威及患者生命,需要及时诊断和治疗。因此本研究通过比较免疫检查点抑制剂诱导的 1 型糖尿病（immune checkpoint inhibitor-induced type 1 diabetes,ICIT1D）与 1 型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus,T1DM）的临床资料,总结 ICIT1D的临床特征,并通过对ICIT1D进行二元Logistic回归分析评估其影响因素,有助于肿瘤科医师及内分泌科医师进一步认识ICIT1D。对象和方法1.选取郑州大学第一附属医院从2019年1月到2022年1月收治的接受抗PD-1/PD-L1免疫治疗后发生1型糖尿病的实体肿瘤患者14例,同时选取我院内分泌科同期初诊的T1DM患者106例及接受抗PD-1/PD-L1治疗后未发生糖尿病的实体肿瘤患者42例进行回顾性分析。1.1 收集14例ICIT1D患者从开始接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗至诊断1型糖尿病的时间。1.2 收集14例ICIT1D患者和106例T1DM患者的资料包括:年龄、性别、空腹血糖（Fasting blood glucose,FPG）、糖化血红蛋白（Glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c）、空腹C肽（Fasting C peptide,FCP）、谷氨酸脱羧酶抗体（Glutamate decarboxylase antibodies,GADA）、胰岛素抗体（Insulin antibodies,IAA）、胰岛细胞抗体（Islet-cell antibodies,ICA）、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体（Protein tyrosine phosphatase antibodies,IA-2A）、锌转运体-8 自身抗体（Zinc transporter 8 antibodies,ZnT8A）、尿酮体、外分泌胰酶,并定期随访患者降糖方案、胰岛功能及发生ICIT1D后是否继续用药情况。胰岛自身抗体采用电化学发光法检测。1.3 以14例ICIT1D患者的年龄和性别进行1:3配比,收集14例ICIT1D患者及42例接受抗PD-1/PD-L1治疗后未出现ICIT1D患者的资料包括:年龄、性别、身体质量指数（Body Mass Index,BMI）、肿瘤类型、用药类型、甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid Peroxidase Antibodies,TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（Thyroglobulin Antibodies,TgAb）、甲状腺素受体抗体（Thyrotrophin Receptor Antibodies,TRAb）、糖尿病家族史、其他内分泌irAEs情况。2.应用SPSS26.0进行统计分析,以α=0.05为检验水准。结果1、ICIT1D患者和T1DM患者基线资料及比较在14例ICIT1D患者中,2例患者为肺鳞癌,2例患者为小细胞肺癌,2例患者为神经内分泌癌,2例患者为胃腺癌,2例患者为胆管细胞癌,1例患者为肾细胞癌,1例患者为骨肉瘤,1例患者为前列腺癌,1例患者为卵巢癌。14例患者中有13例患者应用抗PD-1药物进行免疫治疗,1例患者应用抗PD-L1药物进行免疫治疗。其中1例神经内分泌癌患者先接受了 9个周期的信迪利单抗单药治疗,随后在调整为特瑞普利单抗单药治疗的第64天发生ICIT1D。14例入组ICIT1D患者的平均发病年龄为55±9岁,其中男性病人有8例,女性病人有6例。106例入组T1DM患者的平均发病年龄为21±13岁,其中男性病人有56例,女性病人有50例,与T1DM患者相比,ICIT1D患者发病年龄较晚。14例ICIT1D患者从第一次接受抗PD-1/PD-L1药物治疗到诊断为1型糖尿病的平均时间间隔为242.64±124.47天,中位时间为239.50（129.00-354.25）天,范围从28天到434天。在可获取发生ICIT1D后是否继续用药的12例患者中,有4例患者在诊断为ICIT1D后仍继续接受抗PD-1药物治疗,7例患者在诊断为ICIT1D后停止治疗,1例患者在停用特瑞普利单抗治疗241天后重新开始接受治疗。2、ICIT1D患者和T1DM患者的临床资料及比较14例ICIT1D患者表现为多种不同的症状,其中4例患者表现为无症状的高血糖,4例患者出现口渴、多饮、多尿,6例患者以酮症酸中毒起病。在14例ICIT1D患者中有3例患者仅出现酮症,而无酸中毒,8例患者（61.5%）出现DKA。与T1DM患者相比,ICIT1D患者的糖化血红蛋白[（8.60±1.26）%vs（1 1.1 7±3.20%）]及空腹C肽水平[[0.04（0.03,0.10）]ng/mL vs[0.32（0.12,0.59）]ng/mL]更低,P＜0.05,差异有统计学意义。而发病时空腹血糖水平[（25.05±9.75）mmol/l vs（19.42±10.24）mmol/l]和酮症酸中毒发生率（61.5%vs 37.7%）更高,P＞0.05,差异均无统计学意义。本研究中仅有3例ICIT1D患者对外分泌胰酶水平进行了检测,其中仅1例患者出现轻度脂肪酶升高。在14例ICIT1D患者中可获取胰岛自身抗体检测结果的患者有12例,有2例患者存在至少一种抗体阳性,其中GADA和ICA阳性者1例,IAA阳性者1例,与T1DM患者相比,ICIT1D患者抗体阳性率更低（16.7%vs 51.0%）,P＜0.05,差异有统计学意义。3、ICIT1D患者与非ICIT1D患者基线资料比较在14例患者中有10例（71%）患者同时存在其他内分泌irAEs,7例（50%）患者出现甲状腺功能障碍,其中1例甲状腺功能障碍者还同时存在免疫治疗相关肝损伤及血小板减少,2例（14%）患者出现垂体炎,1例（7%）患者出现原发性肾上腺功能不全。在42例未发生ICIT1D患者中有11例（26%）患者出现甲状腺功能障碍。ICIT1D患者与未发生ICIT1D患者相比,二者肿瘤类型及其他内分泌免疫相关不良反应P＜0.05,差异有统计学意义。年龄、性别、BMI、药物类型、甲状腺自身免疫抗体、糖尿病家族史差异均无统计学意义。4、ICIT1D风险因素分析剔除年龄、性别混杂因素,将肿瘤类型、药物类型、BMI、甲状腺自身免疫抗体、糖尿病家族史、其他内分泌irAEs作为自变量,以接受抗PD-1/PD-L1治疗后是否发生ICIT1D为因变量纳入二元Logistic回归分析,结果显示其他内分泌irAEs为ICIT1D发生的独立危险因素,患有其他内分泌免疫相关不良反应患者,更容易发生ICIT1D。5、ICIT1D患者随访情况在本研究中有3例患者在诊断为ICIT1D后定期至我院内分泌科检测空腹C肽水平,其中2例患者在诊断为ICIT1D后停止用药,另1例患者在诊断为ICIT1D后仍继续接受抗PD-1药物治疗。在2例停药患者中,1例患者从确诊开始截止到目前为止18个月时间空腹C肽一直低于检测水平,1例患者在确诊后209天空腹C肽水平从0.06ng/ml降至0.03ng/ml。另1例继续接受抗PD-1药物治疗的患者在确诊53天后空腹C肽水平从0.08ng/ml降至低于检测水平。14例入组ICIT1D患者均需要接受外源胰岛素治疗,且截至目前为止没有患者脱离胰岛素治疗。在可获取发生ICIT1D后是否继续用药的12例患者中,有4例患者在诊断为ICIT1D后仍继续接受抗PD-1药物治疗,7例患者在诊断为ICIT1D后停止治疗,1例患者在停用特瑞普利单抗治疗241天后重新开始接受治疗。结论1.抗PD-1/PD-L1相关糖尿病多发生于药物使用1年内,患者胰岛功能下降迅速,胰岛自身抗体阳性率低,可作为分型诊断依据。2.已发生其他内分泌免疫相关不良反应的患者更易发生ICIT1D。