一、1，4-β甘露寡糖的合成及神经保护活性研究　　阿尔茨海默症(Alzheimersdisease，AD)是一种多病因引起的神经退行性疾病，由于缺乏有效的治疗，AD仍是21世纪的流行病之一，给病人及其家庭带来了巨大的压力和负担。　　糖类药物(carbohydratedrug)由于其生物活性多样、毒副作用低，已在多个重大疾病领域得到应用。从海洋植物中提取的含有1，4-β甘露糖醛酸的酸性寡糖链971能拮抗Aβ和H2O2引起的的神经毒性，发挥神经保护作用，且能被葡萄糖转运体1(glucosetransporter1，GLUT1)转运透过血脑屏障(bloodbrainbarrier，BBB)进入大脑，在多个动物痴呆模型上的药效优于Alzhmed(AZ)。目前971正处于Ⅱ期临床研究中，但其为寡聚β-甘露糖酸混合物。文献报道多种非糖酸类的糖类化合物也具有神经保护作用，故本课题拟采用化学合成的手段，质量可控的合成甘露寡糖类化合物，考察其是否能发挥神经保护作用。　　在文献调研基础上，我们选取硫代糖法，通过多步化学反应及多次路线调整合成得到了1，4-β甘露二、三、四、五、六糖，并与甘露单糖、971、鲨肌醇、AZ及市售的麦芽糖系列化合物、纤维糖系列化合物等进行了对Aβ诱导的神经毒性的保护作用实验，结果表明：甘露寡糖类物质能够保护神经细胞，减少Ap引起的神经毒性作用。其中，1，4-β-甘露二、三、四糖效果相当，优于纤维六糖、麦芽二糖，与971、鲨肌醇、AZ、麦芽七糖效果相近；另外，1，4-β-甘露二、三糖体现出了对过氧化氢导致的细胞氧化损伤的保护作用。　　合成得到的短链1，4-β-甘露寡糖与971及市售的长链糖作用相当，且具有抗氧化保护作用，提示我们合成得到的短链甘露寡糖有一定的优势，进一步的生物实验正在进行中。　　二、新型RNA聚合酶I抑制剂的设计、合成及生物学活性研究　　肿瘤的特征为细胞生长和增殖的失控，需要合成大量的核糖体来满足其对蛋白质合成的需求。RNA聚合酶I存在于核仁中，催化以DNA为模版转录合成核糖体的主要成分rRNA。处于生长增殖期的细胞，RNA聚合酶I影响着其70％以上的核转录过程，例如在酵母细胞的核转录过程中，RNA聚合酶I合成得到的rRNA占细胞总RNA的80％。　　肿瘤细胞中RNA聚合酶I的活性高于正常细胞，选择性的抑制RNA聚合酶I的活性，会使肿瘤细胞核仁压力增大，造成核糖体蛋白的释放，从而激活抑癌基因P53，导致肿瘤细胞的凋亡和自噬。同时研究表明：此种作用机制下对正常细胞影响较小。　　本研究在文献调研的基础上，运用计算机辅助药物设计策略，构建了RNA聚合酶I的药效团模型。基于此模型，设计并合成了五类靶向化合物库。生物活性测试表明，第Ⅰ、Ⅱ类化合物并非作用于RNA聚合酶靶点；第Ⅲ、Ⅳ类含环丙、噁嗪结构的喹诺酮类化合物未体现出体外抑制肿瘤细胞增殖活性；第Ⅴ类化合物体现出了体外抑制肿瘤细胞增殖活性及抑制RNA聚合酶I转录活性，但选择性较差。　　将第Ⅲ、Ⅳ类化合物骨架与第Ⅴ类化合物骨架拼合得到1+唑基取代的喹诺酮类分子结构，体现出了与阳性对照物CX5461相近的体外抑制肿瘤细胞增殖活性和选择性抑制RNA聚合酶I的活性。以这类结构为基础，设计并合成一系列喹诺酮类化合物，进行多轮次的结构改造，得到体外有较好抑制肿瘤细胞增殖活性及选择性抑制RNA聚合酶I转录活性的化合物35a、38b，进一步的生物活性测试正在进行中。