NEK2作为一种苏氨酸/丝氨酸型激酶,对细胞的有丝分裂过程起着重要的调控作用,而肿瘤细胞的特征之一就是有丝分裂过程发生紊乱。同时,NEK2的过表达对肿瘤细胞的增殖、耐药性、转移恶化以及有丝分裂的不稳定都有很大的影响。因此,NEK2可以作为用于肿瘤治疗的靶标。尽管对NEK2激酶及其抑制剂做过很多研究,但目前为止,也仅有几类小分子抑制剂的报道,它们只具有激酶及细胞活性,且细胞活性不是很理想,而针对体内抗肿瘤活性的研究,也仅仅只有我组有过相应的报道。其中,化合物MBM-17和MBM-55具有良好的激酶以及细胞活性,但其药代动力学和药效学的结果并不是很理想,从目前的研究结果发现,还没有一类同时满足高活性高选择性,以及兼备良好的药代动力学和药效学的NEK2抑制剂,更不用说具备上临床的先导化合物了。因此,针对NEK2这一激酶,开发出一类高活性高选择性,生物结果优良的抑制剂就显得很有必要性。为此,本论文首先对NEK2的概念、生物学功能以及与肿瘤的关系进行了概述。其次,我们针对之前激酶活性以及肿瘤细胞活性均表现优良的MBM-17和MBM-55这两个化合物进行了分析,认为其增溶基团的N,N-二甲基乙胺基部分对药代动力学和药效学具有不利的影响,同时细胞活性表现得也不是足够优异,因此我们保留了咪唑并[1,2-a]吡啶骨架,运用基于活性设计药物的策略对这一基团进行了修饰和合成,主要改成了含氮杂环,同时对其连接位置也进行了改变,将7位连接改为8位连接。然后,我们运用分子拼合策略,又将芳香连接基团的苯环改成了噻吩环,想进一步提高这类抑制剂的肿瘤细胞抑制活性。最后,通过查阅相关文献,发现Idrees M.等人在设计新型HIV-1 Vif拮抗剂时,采取生物电子等排体策略,将先导化合物的RN-18的酰胺键替换为二噁唑和三氮唑基团。实验结果显示酰胺键替换为生物电子等排体三氮唑之后,化合物的抗病毒活性提高了5倍。另外由于三氮唑在人体内不易被代谢,因而引入三氮唑能提高化合物的代谢稳定性。而在之前NEK2抑制剂的设计研究中,并没有在这一类抑制剂化合物的结构中引入二噁唑和三氮唑基团的先例。受此启发,为了提高化合物的代谢稳定性以及增加结构的多样性,我们也尝试对化合物MBM-55进行结构修饰,引入二噁唑和三氮唑基团。最终,在我们合成的化合物中,有11个化合物的胃癌细胞活性要优于之前细胞活性最好的MBM-55,其中活性最好的CYZ-2002这一化合物细胞活性比MBM-55提高了17倍,达到了38nM。这是目前发现的基于此类咪唑并[1,2-a]吡啶为骨架结构的NEK2抑制剂,对其进行基团修饰的衍生物中胃癌细胞抑制活性最高的化合物,因此具有良好的肿瘤治疗前景。