【摘 要】
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胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）作为恶性程度最高的肿瘤之一,具有典型的肿瘤异质性特征。不同分子表型的GBM细胞具有相互转化的能力,强大的转化能力使GBM瘤内细胞通过调控肿瘤相关巨噬细胞（Tumor Associated Macrophage,TAM）的趋化以及募集等过程的方式重塑肿瘤微环境,并在TAM的作用下获得的免疫逃逸能力最终诱发前神经元-间质转化过程（Proneural-Me
【基金项目】
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国家自然科学基金（81773290）；
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胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）作为恶性程度最高的肿瘤之一,具有典型的肿瘤异质性特征。不同分子表型的GBM细胞具有相互转化的能力,强大的转化能力使GBM瘤内细胞通过调控肿瘤相关巨噬细胞（Tumor Associated Macrophage,TAM）的趋化以及募集等过程的方式重塑肿瘤微环境,并在TAM的作用下获得的免疫逃逸能力最终诱发前神经元-间质转化过程（Proneural-Mesenchymal Transition,PMT）。这一过程能够促进GBM走向增殖、侵袭、迁移的恶性进展,继而导致临床中患者的不良预后。对GBM分子表型转化的分子机制研究是胶质瘤研究领域的重要环节,既往研究表明可变剪接因子能够通过形成剪接复合体参与NF-kB通路的激活促进GBM细胞的间质表型转化,但具体调控机制仍待进一步明确。本研究中我们将重点致力于探究剪接因子CLEF2（CUGBP Eva-like family number2）通过可变剪接调控GBM的PMT以及肿瘤微环境重塑过程并促进肿瘤的恶性进展与治疗抵抗的深层机制,根据已有研究结果,CELF2在众多肿瘤中发挥抑癌作用,在GBM中CELF2的表达在不同分子表型的间存在明显差异,因此我们推测CELF2具有对PMT调控的潜能。我们通过临床数据分析证实了 CELF2作为抑癌剪接因子的临床意义,并利用功能试验证实了 CELF2对GBM细胞增殖迁移以及去分化能力的调控作用。随后根据转录组测序结果筛选出受CELF2调控的可变剪接事件,通过功能富集分析结合免疫细胞共培养实验探究CELF2下游剪接事件在GBM中参与的生物学过程以明确CELF2作为剪接因子对PMT和肿瘤微环境的调控机制。经过生物信息学分析以及一系列实验的验证,我们发现作为PN型GBM的分子标记物,CLEF2与患者的良好预后密切相关,并且在抑制GBM细胞的增殖迁移能力过程中发挥作用。转录组测序结果表明:在MES型GBM中,CELF2的下调能够促使成纤维细胞生长因子受体1（Fibroblast growth factor,FGFR1）前体mRNA发生6号外显子跳跃形成更多的截短型FGFR1剪接亚型（FGFR1-s）。作为MES型GBM的标志性剪接异构体,FGFR1-s表达水平升高能够通过激活PI3K-AKT 信号通路促进 NDGR1（N-myc Downstream Regulated Gene 1）在内的多种趋化因子分泌,继而促进M2型肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中的极化与募集作用。在本研究中,我们证实了 CELF2通过可变剪接影响肿瘤恶性进展的分子机制,即通过介导FGFR1产生不同剪接亚型调控M2型巨噬细胞趋化因子的表达水平,进一步重塑肿瘤微环境并影响PMT过程。靶向FGFR1-s及其下游趋化因子可能逆转免疫微环境中M2型TAM的极化与募集过程,为提高GBM精准治疗的成功率以及改善患者的预后水平提供了新的策略。
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