背景及目的:发生在OA的骨-软骨交界处的病理变化包括关节软骨退变、软骨下骨丢失和骨赘形成,但导致这些病理变化的分子机制尚不完全清楚。越来越多的证据表明,破骨细胞活性的增加和高的骨转换率导致软骨下骨丢失是继发性软骨退变的早期诱因,这些研究给从药理学上靶向调控破骨细胞骨吸收活性可在骨性关节炎早期治疗中起效的理论提供了令人信服的依据。PKCs（Protein kinase Cs,蛋白激酶C家族）是一个由丝氨酸/苏氨酸激酶组成的家族,在细胞增殖、分化及存活等众多细胞生理过程中发挥着重要作用,靶向调控PKCδ活性可能在治疗与OA的发生和发展相关的骨病理方面提供潜在的治疗益处。本课题通过开展PKC抑制剂Sotrastaurin与OA骨-软骨病变的相关研究,探索Sotrastaurin在OA早期治疗破骨细胞介导的软骨下骨质丢失的情况,并进一步探索能否防止上覆软骨的退变和OA病情的进展。方法:使用骨髓单核巨噬细胞的体外细胞试验,测试Sotrastaurin（SO）对RANKL诱导的破骨细胞形成和骨吸收的影响。采用实时定量PCR分析SO对破骨细胞形成过程中破骨细胞效应基因表达的影响。利用Western blot评估SO对RANKL诱导的MAPK信号激活和下游信号活动的影响。应用DMM诱导的OA模型,一种通过切断小鼠膝内侧半月板韧带造成半月板失稳而诱发OA的重要模型工具,来探索SO在治疗OA方面的潜力,并通过Micro-CT扫描和组织形态学检测骨-软骨病变情况。结果:SO在体外以剂量和时间依赖性方式抑制RANKL诱导的破骨细胞形成;SO主要在RANKL刺激的初期阶段发挥其抗破骨细胞作用,尤其是对前体细胞融合有抑制作用;SO对成熟破骨细胞的骨吸收功能发挥拮抗作用;从机制上讲,SO可以减弱p38、ERK和JNK信号通路的早期激活,这导致关键破骨细胞转录因子c-Jun、c-Fos和NFATc1的诱导受损;SO处理显着抑制了PKCδ和MARCKS的磷酸化,后者是CTSK分泌的上游调节因子。在DMM诱导的OA模型中,SO能显著减轻包括软骨下骨破坏以及关节软骨退变在内的骨-软骨病变。软骨下骨流失的减少与骨组织中TRAP阳性破骨细胞的显着减少有关。结论:本研究结果初步证实了PKC抑制剂Sotrastaurin在OA治疗中的有益作用。SO在体内对DMM诱导的OA骨-软骨病变有保护作用,这在一定程度上取决于其在体外抑制RANKL诱导的破骨细胞形成和骨吸收的能力。SO不仅可以防止软骨下骨丢失,还可以维持上覆关节软骨结构的完整性,从而大大阻碍OA的进展,缓解病情的严重程度。因此,作为治疗OA的一种新选择,SO显示出可进一步开发为临床应用药物的潜力。