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目的:通过构建2型糖尿病(Type 2 diabetes Mellitus,T2DM)大鼠动物模型,观察利拉鲁肽干预后其血生化指标(如血脂、血糖、胰岛素等)的改变、肾周脂肪细胞胰岛素诱导基因(Insulin induced gen,INSIG)的表达情况,以明确利拉鲁肽对2型糖尿病大鼠体内糖脂代谢的影响,为糖尿病合并脂代谢紊乱病人的治疗提供依据;同时通过研究利拉鲁肽干预,对2型糖尿病大鼠内脏脂肪组织胰岛素诱导基因表达的影响,为2型糖尿病伴肥胖症病人的治疗提供可能的新靶点。方法:将30只体重200-250g的8周龄雄性SD大鼠,适应性喂养1周,进而随机分配,将其分成正常对照组(NC组)以及模型组(DM组)。正常对照组用普通饲料喂养,模型组用高糖高脂饲料喂养,喂养4周,然后腹腔注射1%链脲佐菌素(35mg/kg)以制备T2DM大鼠模型,NC组注射等量生理盐水。注药后连续监测3天血糖,若随机血糖大于16.7mmol/L和(或)空腹血糖大于11.1mmol/L则判定为T2DM大鼠造模成功。造模成功后,把T2DM大鼠进一步分成低剂量利拉鲁肽组(LL组,100ug/(Kg·d))、高剂量利拉鲁肽组(HL组,200ug/(Kg·d))和糖尿病组(DM组),四组大鼠内眦静脉采血化验空腹血糖、空腹胰岛素、血脂谱等指标,计算胰岛素抵抗指数,之后开始药物干预,连续给药8周,期间每两周监测并记录大鼠空腹血糖及体重,观察一般情况。8周后,各组大鼠心脏取血,再次测定上述指标,并计算胰岛素抵抗指数,取肾周脂肪组织,称重,提取组织蛋白后,通过Western Blot检测insig-1表达情况,最后分析数据。结果:1.各组大鼠的一般情况及体重变化NC组大鼠毛发亮泽无脱落,动作敏捷,夜间活动多,精神状态好,垫料相对干燥,相比之下,DM组大鼠毛发暗淡湿腻易脱落,反应变慢,夜间活动少,精神欠佳,大鼠进食量、饮水量均明显增加,垫料潮湿,需频繁更换,每日清理。利拉鲁肽干预后,大鼠的毛色、精神状态、反应速度均好转,多尿、多饮、多食症状减轻,且HL组改善更明显。此外,DM组大鼠体重较NC组明显增加,而利拉鲁肽干预后大鼠体重有所下降,且HL组较LL组大鼠体重下降明显(p<0.05)。2.各组大鼠血糖、胰岛素及胰岛素抵抗指数改变对比NC组大鼠,DM组大鼠空腹血糖、空腹胰岛素水平以及胰岛素抵抗指数均明显升高,差异具有统计学意义(p<0.05);对比DM组,可发现药物干预组大鼠上述指标均有下降,差异具有统计学意义(p<0.05);进一步对比不同给药剂量组,可见HL组较LL组大鼠体重下降明显,差异具有统计学意义(p<0.05)。3.各组大鼠血脂谱改变与NC组相比,DM组大鼠总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯均有明显升高,差异具有统计学意义(p<0.05),高密度脂蛋白胆固醇水平有一定下降,但差异不显著(p>0.05);给予利拉鲁肽干预后,大鼠血脂谱较DM组有明显改善,其中,总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇均下降明显,差异具有统计学意义(p<0.05);HL组大鼠血甘油三酯下降明显(p<0.05),LL组下降不明显(p>0.05);药物干预后大鼠高密度脂蛋白胆固醇有一定升高,但差异不显著(p>0.05);不同剂量利拉鲁肽干预组对比可见,HL组低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯明显下降,高密度脂蛋白胆固醇明显升高,差异具有统计学意义(p<0.05),总胆固醇有一定降低,但差异不具有统计学意义(p>0.05)。4.各组大鼠脂肪组织大体改变及insig-1的表达情况药物干预8周后,处死各组大鼠,取出肾周脂肪组织并称重,计算大鼠肾周脂肪组织/体重比值,组间对比发现,NC组大鼠肾周脂肪组织重量较DM组轻,肾周脂肪组织占体重比值较DM组小,差异有统计学意义(p<0.05);而与DM组相比,利拉鲁肽干预后各组大鼠肾周脂肪组织重量均有下降,肾周脂肪组织占体重比值亦减小(p<0.05);HL组较LL组大鼠上述指标有所下降,但差异不具有统计学意义(p>0.05)。与NC组相比,三组T2DM大鼠肾周脂肪组织insig-1表达均有降低(p<0.05);对比DM组,利拉鲁肽干预组肾周脂肪组织insig-1表达增加(p<0.05),且HL组较LL组表达增加更明显(p<0.05)。结论:1.利拉鲁肽可以改善T2DM大鼠一般情况,减轻多食、多饮、多尿等症状,同时可减轻体重,且这一改善呈利拉鲁肽剂量依赖性;2.利拉鲁肽可以降低T2DM大鼠空腹血糖,改善胰岛素抵抗,增加胰岛素敏感性,其作用强度呈利拉鲁肽剂量依赖性;3.利拉鲁肽可以通过增加脂肪组织中insig-1的表达,使T2DM大鼠肾周脂肪组织重量减轻,脂肪组织含量减少,同时改善T2DM大鼠脂质代谢紊乱,其调控强度与利拉鲁肽之间呈剂量依赖性。