【摘 要】
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痛风汤散是由勒哲、诃子和渣驯膏三味药组成的藏药处方,收录于《藏药标准》中,具有消肿、止痛、抗炎的功效,常用于治疗痛风、下肢关节红肿疼痛等症状[1],本课题前期研究显示痛风汤散具有良好的抗高尿酸血症作用,但其药效物质尚不清楚,因此,本研究通过痛风汤散的入血成分及相关的药效作用筛选其药效物质,测定药效物质的药动学行为,并对口服痛风汤散后的高尿酸血症大鼠进行了药代学和药效学的相关性分析,为后续深入研究奠
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痛风汤散是由勒哲、诃子和渣驯膏三味药组成的藏药处方,收录于《藏药标准》中,具有消肿、止痛、抗炎的功效,常用于治疗痛风、下肢关节红肿疼痛等症状[1],本课题前期研究显示痛风汤散具有良好的抗高尿酸血症作用,但其药效物质尚不清楚,因此,本研究通过痛风汤散的入血成分及相关的药效作用筛选其药效物质,测定药效物质的药动学行为,并对口服痛风汤散后的高尿酸血症大鼠进行了药代学和药效学的相关性分析,为后续深入研究奠定基础。具体内容如下:1.本部分采用灌胃次黄嘌呤联合腹腔注射氧嗪酸钾构建高尿酸血症大鼠模型,通过尿酸、肌酐、尿素氮、黄嘌呤氧化酶等药效指标评判痛风汤散的抗高尿酸血症作用。结果显示,痛风汤散可显著降低尿酸、肌酐和尿素氮水平,且可以显著回调黄嘌呤氧化酶活力、降低炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平,表明痛风汤散有良好的治疗高尿酸血症的效果。2.采用UPLC-Q-TOF/MS技术,应用Peakview软件,对灌胃痛风汤散后大鼠血浆中原型成分和其代谢产物进行推测鉴定。结果共鉴定出36个原型入血成分及37个代谢产物,原型入血成分包括20个有机酸类、8个生物碱类和8个其他类成分。并将痛风汤散中没食子酸,4-O-甲基没食子酸,1,3,6-三-O-没食子酰-β-D-葡萄糖,没食子酸乙酯,紫丁香苷和延胡索乙素6个入血成分作为痛风汤散抗高尿酸血症的PK标识物。3.采用UPLC-MS/MS技术建立了同时定量大鼠血浆中6个痛风汤散药效物质的分析方法,并确定各化合物的药代动力学参数。结果显示,本研究建立的方法专属性良好,未见内源性物质干扰;在浓度0.6～6000ng/m L范围内线性关系良好,精密度在2.41-14.70%之间,回收率均在80%以上,无明显的基质效应,稳定性在±15%以内。药代动力学结果表明,各组分在给药后10分钟内可以在大鼠血浆中检测到,Tmax均在1.17-1.5h之间,在血液循环系统被迅速吸收,没食子酸和4-O-甲基没食子酸在体内的暴露量较大,各组分的MRT及t1/2较小说明各物质在体内清除较快。4.采用UPLC-MS/MS方法,对高尿酸血症大鼠灌胃痛风汤散后的6个化合物进行PK分析,同时对高尿酸血症大鼠的尿酸、肌酐、尿素氮水平和黄嘌呤氧化酶活力进行PD分析,最后将药代动力学与药效动力学进行PK-PD关联分析,并构建了药-时-效曲线,根据Emax、ED50、Ke0和γ四个参数描述物质与药效之间的关系。结果显示,1,3,6-三-O-没食子酰-β-D-葡萄糖、4-O-甲基没食子酸和紫丁香苷回调这些药效指标的效能相似且效应最好,且从不同角度综合表明痛风汤散的各成分协同起效,共同发挥抗高尿酸血症的作用。
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