【摘 要】
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物质代谢在调控干细胞增殖分化中发挥重要作用。糖代谢与脂肪酸代谢在造血干细胞（Hematopoietic stem cells,HSCs）功能调控中的作用已经有广泛报道,而氨基酸代谢与HSCs的关系尚未得到全面揭示。研究报道HSCs的功能维持依赖特定氨基酸如缬氨酸、亮氨酸及天冬氨酸等,但在HSCs中这些特定氨基酸如何被调控,尚不清楚。THAP11是转录因子THAP（Thanatos associat
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物质代谢在调控干细胞增殖分化中发挥重要作用。糖代谢与脂肪酸代谢在造血干细胞（Hematopoietic stem cells,HSCs）功能调控中的作用已经有广泛报道,而氨基酸代谢与HSCs的关系尚未得到全面揭示。研究报道HSCs的功能维持依赖特定氨基酸如缬氨酸、亮氨酸及天冬氨酸等,但在HSCs中这些特定氨基酸如何被调控,尚不清楚。THAP11是转录因子THAP（Thanatos associated protein,THAP）家族成员,控制一系列重要的生物学过程。THAP11可以调控小鼠胚胎的着床、小鼠心脏的早期发育、斑马鱼胚胎颅面发育及视网膜发育等过程。我们实验室前期研究发现在人的脐带血CD34+细胞中敲低Thap11,体外成集落能力、体内移植重建能力降低,表明THAP11调控人HSCs功能。Ronin是THAP11在小鼠中的同源基因,前期我们采用Vav-i Cre工具小鼠制备Thap11在小鼠造血系统特异敲除的Vav-i Cre+;Thap11fl/fl小鼠模型,发现Thap11特异敲除可导致胚胎因贫血发生死亡,红系发育障碍,HSCs功能障碍,说明THAP11对造血系统发育至关重要。为进一步揭示THAP11在成体HSCs中的作用,我们制备了在成体造血系统中可诱导敲除Thap11基因的小鼠模型Mx1-Cre+;Thap11fl/fl。本课题利用该模型深入研究了Thap11基因对小鼠成体HSCs功能的影响及其可能的作用机制。本研究结果显示,Mx1-Cre+;Thap11fl/fl小鼠经5次poly（I:C）注射后可有效敲除造血细胞中Thap11基因,敲除小鼠表现为死亡增加,全血细胞及骨髓细胞数量减少,HSCs体外成集落能力及造血重建能力下降。制备Mx1-Cre+;Thap11fl/fl小鼠骨髓细胞移植的嵌合小鼠,8周后注射poly（I:C）,也表现为外周血及骨髓中供体细胞减少。分选Mx1-Cre+;Thap11fl/fl小鼠c-Kit+细胞,在体外进行IFN-α诱导敲除,发现敲除组细胞体外成集落能力降低,体内重建能力丧失。以上结果表明Thap11的缺失会引起HSCs功能障碍。对THAP11调控HSCs功能的作用机制进行研究发现,Thap11缺失后HSCs中线粒体功能相关基因、自噬相关基因以及氨基酸代谢相关基因表达下调。利用靶向线粒体、自噬的小分子化合物以及特定氨基酸及代谢产物,对体外诱导敲除Thap11基因的c-Kit+细胞进行处理,进行成集落能力检测。结果显示,缬氨酸代谢通路产物可以部分挽救敲除Thap11基因造血细胞的体外成集落能力缺陷。为进一步评估缬氨酸代谢通路产物的挽救效果,我们对Mx1-Cre+;Thap11fl/fl小鼠骨髓细胞移植的嵌合小鼠进行缬氨酸代谢产物处理,结果显示缬氨酸代谢产物组合可以提高嵌合小鼠骨髓HSCs数量,增强HSCs二次移植能力。以上结果显示THAP11通过调控缬氨酸代谢通路部分影响HSCs功能。
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