【摘 要】
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目的氟瑞替尼是在研的唯一一种对肝细胞生长因子受体和血管内皮生长因子受体具有双重抑制作用的小分子c-Met激酶抑制剂,目前正处于Ⅱ期临床试验阶段。研究证明,氟瑞替尼可用于多种癌症的治疗。现有报道的氟瑞替尼的合成路线存在原辅料价格昂贵、操作繁琐、收率低、不适合工业化生产等缺点。因此,优化氟瑞替尼的合成路线和工艺具有重要意义。方法在查阅文献和实验探索的基础上,设计了两条氟瑞替尼的合成路线并对其工艺进行了
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目的氟瑞替尼是在研的唯一一种对肝细胞生长因子受体和血管内皮生长因子受体具有双重抑制作用的小分子c-Met激酶抑制剂,目前正处于Ⅱ期临床试验阶段。研究证明,氟瑞替尼可用于多种癌症的治疗。现有报道的氟瑞替尼的合成路线存在原辅料价格昂贵、操作繁琐、收率低、不适合工业化生产等缺点。因此,优化氟瑞替尼的合成路线和工艺具有重要意义。方法在查阅文献和实验探索的基础上,设计了两条氟瑞替尼的合成路线并对其工艺进行了优化,目标化合物及其中间体的结构经MS和1H NMR进行确证。路线一以1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）乙-1-酮为原料,经醚化、硝化、亲核取代、缩合和还原环合共5步反应制得关键中间体6-甲氧基-7-（3-吗啉丙氧基）喹啉-4-醇;路线二以2-甲氧基-5-硝基苯酚为原料,经醚化、亲核取代、还原、缩合、环合共5步反应制得关键中间体6-甲氧基-7-（3-吗啉丙氧基）喹啉-4-醇的盐酸盐,并将醚化和亲核取代两步反应合为”一锅”反应。然后,6-甲氧基-7-（3-吗啉丙氧基）喹啉-4-醇经氯代、醚化、还原、酰化反应生成目标化合物氟瑞替尼。结果氟瑞替尼合成反应的总收率分别为26.0%（以1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）乙-1-酮计）、23.9%（以2-甲氧基-5-硝基苯酚计）,与文献相比总收率提高了5.6~33.2倍。氟瑞替尼的纯度为99.4%。化合物3的最佳合成工艺条件:以二氯甲烷为反应溶剂,反应温度低于5°C,反应摩尔比为n（环丙烷-1,1-二羧酸）∶n（氯化亚砜）∶n（三乙胺）∶n（4-氟苯胺）=1∶1.1∶1.1∶1.1。化合物4的最佳合成工艺条件:以DMF为反应溶剂,反应温度为25°C,反应摩尔比为n（化合物13）∶n（1-溴-3-氯丙烷）∶n（碳酸钾）∶n（碘化钾）=1∶1.4∶1.4∶0.05。化合物5的最佳合成工艺条件:以乙酸酐为反应溶剂,浓硝酸为硝化试剂,反应温度为25°C,反应摩尔比为n（化合物4）∶n（浓硝酸）=1∶1.4,70%乙醇重结晶。化合物6的最佳合成工艺条件:以甲苯为反应溶剂,反应温度为回流温度,反应摩尔比为n（化合物5）∶n（吗啉）∶n（碳酸钾）∶n（碘化钾）=1∶4∶1.5∶0.05。化合物17的最佳合成工艺条件:以甲苯为反应溶剂,反应温度为回流温度,反应摩尔比为n（化合物6）∶n（DMF-DMA）=1∶5.5。化合物8的最佳合成工艺条件:以80%乙醇为反应溶剂,加入铁粉和催化量的盐酸进行反应。化合物20的最佳合成工艺条件:以DMF为反应溶剂,反应温度为80°C,反应摩尔比为n（化合物18）∶n（1-溴-3-氯丙烷）∶n（吗啉）∶n（碳酸钾）∶n（碘化钾）=1∶1.3∶2∶2.5∶0.1。化合物22的最佳合成工艺条件:首先以摩尔比为n（米氏酸）∶n（原甲酸三乙酯）=1∶1.25,反应温度为回流温度,反应至米氏酸反应完全,然后加入化合物11的乙醇溶液继续反应,反应温度为回流温度,反应摩尔比为n（化合物20）∶n（米氏酸）=1∶1.2。化合物16的最佳合成工艺条件:以二苯醚为反应溶剂,反应温度为回流温度。化合物9的最佳合成工艺条件:以三氯氧磷为反应溶剂,DMF为催化剂,反应温度为回流温度。化合物10的最佳合成工艺条件:以氯苯为反应溶剂,反应温度为回流温度,反应摩尔比为n（化合物9）∶n（2-氟-4-硝基苯酚）=1∶1.3。氟瑞替尼的最佳合成工艺条件:以二氯甲烷为反应溶剂,反应温度为25°C,反应摩尔比为n（化合物11）∶n（化合物3）∶n（EDCI）∶n（HOBt）=1∶1.2∶2∶1.5。结论与参考文献相比,本文设计的氟瑞替尼的合成路线具有原辅料价廉易得、反应条件温和、操作简单、后处理简便、收率高等优点,为氟瑞替尼的工业化生产奠定基础,并且为喹啉类小分子c-Met激酶抑制剂的合成提供参考。
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