论文部分内容阅读
硝苯地平是二氢吡啶类钙离子拮抗剂,在临床上治疗各种高血压,疗效确切,但该药溶解度极差,口服片剂生物利用度很低,因此提高该药物的体外溶出速率对于提高药物的生物利用度具有一定的意义。硝苯地平的体外释放度测定方法中使用了大量的表面活性剂,虽然其制剂在体外释放良好,但是在体内的生物利用度依然很低。因此本文将硝苯地平制备成固体分散体,以提高药物的溶解度,并制备其渗透泵型控释片,来提高硝苯地平在体内的生物利用度。本文制备硝苯地平固体分散体,研究硝苯地平双层渗透泵型控释片、并进行家犬体内药物动力学研究,对试验制得的硝苯地平渗透泵型控释片的生物利用度进行评价。首先,在处方前研究章节中建立硝苯地平的含量、有关物质以及释放度的测定方法；测定硝苯地平在不同溶剂中的溶解度,为用溶剂法制备固体分散体提供有用的数据；最后测定硝苯地平溶液的光稳定性,试验结果说明硝苯地平溶液在光照条件下不稳定,因此试验都在避光条件下进行。本文采用溶剂法以及喷雾干燥制备固体分散体,着重对硝苯地平固体分散体的处方进行研究,对不同的载体：PEO、PVP K30以及PEG 6000、不同的药物载体比例(1：0.5、1：1、1：1.5、1：2)进行了考察,通过测定所制得的固体分散体的溶解度、溶解速率以及DSC谱图,最终确定使用以PVP作为分散载体,并制备PVP-nifedipine (1:1, w/w)固体分散体。在硝苯地平双层渗透泵型控释片的处方工艺研究中,因为渗透泵型控释片影响因素很多,所以在处方工艺研究中使用单因素考察的方法进行研究,确定了主要影响硝苯地平释放的因素,并以相似因子为指标对处方进行了优化,筛选出最佳处方。研究结果表明：所制备的硝苯地平控释片中硝苯地平24小时内体外累积释放完全,累积释放百分率大于90%,4-16小时内零级释放特征明显,并且释放度测定中转速、释放介质对药物释放度影响很小。采用LC-ESI-MS-MS检测法,对自制的硝苯地平渗透泵型控释片和市售渗透泵型控释片进行了单剂量双交叉家犬体内药物动力学评价。测定了血药浓度,计算了药动学参数,并进行了生物等效性评价。试验结果表明：自制片与市售控释片属于等效制剂,自制渗透泵控释片的生物利用度略高于市售控释片,而且体内外相关性较好。