【摘 要】
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第一部分内质网应激在免疫介导的坏死性肌病中的作用研究目的:内质网（endoplasmic reticulum,ER）应激参与多种疾病中骨骼肌损伤、功能障碍和修复的过程。ER应激是否参与免疫介导的坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy,IMNM）的肌肉病理过程尚不清楚。方法:纳入了37例IMNM患者、21例皮肌炎（dermatomyositis,DM）患
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第一部分内质网应激在免疫介导的坏死性肌病中的作用研究目的:内质网（endoplasmic reticulum,ER）应激参与多种疾病中骨骼肌损伤、功能障碍和修复的过程。ER应激是否参与免疫介导的坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy,IMNM）的肌肉病理过程尚不清楚。方法:纳入了37例IMNM患者、21例皮肌炎（dermatomyositis,DM）患者、6例抗合成酶抗体综合征（anti-synthetase syndrome,ASS）患者以及10例对照。通过免疫组织化学染色、蛋白质免疫印迹和实时荧光定量聚合酶链反应对病人的组织进行了ER应激导致的自噬通路相关分子的检测。还通过体外实验,用衣霉素（tunicamycin,TM）或毒胡萝卜素（thapsigargin,TG）处理了人成肌细胞或肌纤维,检测了ER应激诱导的自噬通路相关分子和主要组织相容性复合体I（major histocompatibility complex I,MHC-I）的表达水平。还检测了炎症因子、趋化因子、肌纤维再生和萎缩相关分子的基因表达水平。结果:（1）ER应激诱导的自噬通路相关分子,在IMNM、DM以及ASS患者的肌肉组织中显著性增加;（2）ER伴侣蛋白,葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulated protein 78,GRP78/Bi P）在IMNM、DM和ASS患者的肌肉组织中呈肌纤维胞浆染色阳性。Bi P的表达水平与IMNM中肌纤维自噬、萎缩、坏死、再生以及疾病严重程度呈明显正相关;（3）在DM中,Bi P的表达水平与肌纤维自噬、萎缩、坏死和再生呈显著正相关;（4）在ASS中,Bi P的表达水平与肌纤维自噬呈明显正相关;（5）体外实验发现,ER应激可诱导人成肌细胞自噬的发生;（6）体外实验发现,ER应激可诱导人成肌细胞MHC-I表达水平增高,以及促炎因子和趋化因子转录水平增加;（7）体外实验发现,ER应激可抑制肌纤维再生和萎缩相关基因的表达水平。结论:ER应激与IMNM的疾病严重程度呈正相关。ER应激可能参与特发性炎性肌病的肌肉损伤和修复过程。第二部分比较血清阳性和血清阴性的免疫介导的坏死性肌病的临床病理特点目的:比较抗信号识别颗粒（signal recognition particle,SRP）抗体或抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a reductase,HMGCR）抗体阳性的免疫介导的坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy,IMNM）与血清阴性的IMNM的临床病理特点。方法:收集了2013年1月1日~2019年12月31日在华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科就诊的IMNM患者的临床资料。并对肌肉病理切片进行了一系列常规染色和免疫组织化学染色。结果:（1）共纳入117例IMNM患者,其中30.8%（36/117）的患者为抗SRP抗体阳性,6.0%（7/117）的患者抗HMGCR抗体阳性,13.7%（16/117）的患者是血清阴性的IMNM。（2）在起病时,与血清阳性的IMNM患者相比,肌痛的症状在血清阴性的患者中更常见（62.5 vs.23.3%,P=0.0114）。（3）亚临床心肌损害在血清阴性的患者中更为常见（心脏超声检查,6/13 vs.5/33,P=0.0509;心脏磁共振检查,7/7 vs.12/24,P=0.0261）。（4）免疫组织化学染色发现,膜攻击复合物沉积在血清阴性的IMNM患者肌肉组织肌纤维的比例明显低于血清阳性的IMNM患者（16.7 vs.68.2%,P=0.0104）。（5）预后方面,血清阴性的患者达到显著性恢复的比例倾向性高于血清阳性的患者（87.5 vs.61%,P=0.0641）。结论:血清阴性的IMNM患者在起病时出现肌痛更常见,更频繁地出现亚临床心肌损害以及病理组织上肌纤维膜上较少出现MAC的沉积。与血清阳性的IMNM患者相比,血清阴性的IMNM患者预后可能较好。
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