论文部分内容阅读
1.慢性HBV感染儿童抗病毒治疗筛选评分效能评价目的:在儿童慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染者中验证TREAT-B评分系统筛选可能需要抗病毒治疗患者的诊断效能,分析其在不同年龄段儿童患者的适用性,并检验该评分应用于儿童慢性HBV感染者的可靠性。方法:回顾性收集华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科2018年3月至2021年8月门诊就诊及住院部收治的尚未接受抗病毒治疗的儿童慢性HBV感染者的临床资料,并对患者进行门诊或电话随访使其满足纳入标准。以亚太肝脏研究协会及我国慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）中儿童患者需要考虑抗病毒治疗的参照标准为“金标准”,综合分析纳入研究患儿的临床资料,分别用“金标准”和TREAT-B评分标准来判断是否需要考虑抗病毒治疗,绘制受试者工作曲线（receiver operating characteristic curve,ROC曲线）。结果:共有147例符合纳入标准且临床资料较为完善者纳入本研究。综合分析其临床资料,按指南推荐意见需要考虑抗病毒治疗者有100例。采用TREAT-B评分标准进行判定并与“金标准”比较,当判定（cut-off）值取2时,需要考虑抗病毒治疗者有116例,其灵敏度为99%,特异度为63.8%,ROC曲线下面积0.81（P＜0.0001,95%可信区间为0.73～0.90）;当cut-off值取3时,需要考虑抗病毒治疗者有88例,其灵敏度为88%,特异度为100%,ROC曲线下面积0.89（P＜0.0001,95%可信区间为0.86～0.94）。取不同cut-off值时的曲线下面积,差异有统计学意义（P=0.001）,cut-off值取3时诊断能力更优。在≤6岁和＞6岁儿童患者中,该评分ROC曲线下面积之间差异无统计学意义（P=0.745）。TREAT-B评分校准曲线与理想曲线之间拟合度较好,两者差异无统计学意义（P=0.312）,即该评分在全部患儿中应用的可靠性较好。结论:在现行指南背景下,TREAT-B评分作为一种简易评分工具,用于儿童慢性HBV感染者的诊断筛选效能及可靠性均表现良好,有助于在儿童感染人群基数较大地区以较低检测成本识别出潜在需要抗病毒治疗患者,也可作为暂时不需要抗病毒治疗患儿随访过程中的简易评价指标。2.儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗的疗效评估目的:评估儿童慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者抗病毒治疗的疗效,分析核苷类似物（NAs）抗病毒治疗过程中HBeAg血清学转换及HBsAg转阴的相关因素,比较不同NAs抗病毒治疗疗效差异,为临床抗病毒治疗过程中判断疗效及抗病毒治疗药物选择提供依据。方法:回顾性收集2004年5月至2019年10月之间于华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科门诊就诊或住院部I病区收治的接受抗病毒治疗的儿童CHB患者的临床资料以及2019年11月至2021年12月期间的随访资料。以现行指南推荐抗病毒治疗指征为标准制定纳入、排除及随访标准,综合分析纳入研究患儿的临床资料和随访资料,在单用NAs抗病毒治疗组内进行单因素和多因素Logistic回归分析、COX回归分析及Kaplan-Meier生存曲线分析影响HBeAg血清学转换和HBsAg转阴的相关因素。使用生存分析方法比较拉米夫定、恩替卡韦及阿德福韦酯三种药物治疗组之间累积HBeAg血清学转换率、HBV DNA转阴率及ALT复常率的差异。结果:共有79例患者符合纳入标准且临床资料和随访资料较为完善而纳入本研究。总体的抗病毒治疗时间中位数为128（四分位数间距:89~186）周,HBV DNA转阴率93.7%,HBeAg血清学转换率62.0%,HBsAg转阴率24.1%。治疗前HBV耐药基因检查发现8例预存耐药者（均对拉米夫定和恩替卡韦耐药）,治疗期间发现4例继发耐药者（3例拉米夫定耐药,1例阿德福韦酯耐药）。在63例单用NAs抗病毒治疗组内,多因素回归分析发现,年龄是HBeAg血清学转换的独立预测因素（P=0.027,OR=0.99,95%可信区间为0.981~0.999）;其中,≤4岁组与＞4岁组之间差异有统计学意义（P=0.001）;疗程12周时HBV DNA载量与12周之后发生HBeAg血清学转换明显相关（P=0.001,OR=0.767,95%可信区间为0.654~0.900）;12周HBV DNA水平较基线下降值≥4 log10IU/m L组HBeAg血清学转换概率明显高于＜4log10IU/m L组（P=0.001）。HBsAg转阴相关因素分析发现,疗程24周时HBsAg＜150IU/m L组与≥150 IU/m L组之间的差异有统计学意义（P=0.005）;开始抗病毒治疗时年龄≤4岁组的HBsAg转阴率（59.1%,13/22）和血清学转换率（45.5%,10/22）都显著高于＞4岁组（均为4.9%,2/41）,P＜0.001。拉米夫定组（57例）、恩替卡韦组（10例）及阿德福韦酯组（9例）的组间分析可见,拉米夫定组的HBeAg血清学转换及HBV DNA转阴累积概率都明显高于阿德福韦酯组（P=0.033和P=0.030）,恩替卡韦组与另外两组无明显差异,三组间累积ALT复常率也无明显差异。结论:符合抗病毒指征的儿童CHB患者接受抗病毒治疗可有效促使HBV DNA转阴、HBeAg血清学转换及ALT水平恢复正常。单用NAs治疗12周HBV DNA载量较基线下降值≥4 log10IU/m L时更可能获得HBeAg血清学转换。疗程24周HBsAg＜150 IU/m L时更易实现HBsAg转阴。年龄≤4岁启动治疗者可获得更高的HBsAg转阴率和临床痊愈率。拉米夫定的抗病毒疗效与恩替卡韦相近,优于阿德福韦酯。3.儿童慢性乙型肝炎首次抗病毒治疗停药后随访研究目的:观察HBeAg阳性儿童CHB患者停用NAs治疗后的临床转归,并分析停药后复发相关因素,为抗病毒治疗中判断停药后复发风险及调整治疗方案提供依据,以帮助改善CHB儿童抗病毒治疗的长期预后。方法:选取第二部分研究纳入患者中使用NAs抗病毒治疗且在随访过程中已完成首次抗病毒疗程的患者,参考现行指南推荐抗病毒治疗的停药指征及随访要求制定纳入、排除及随访标准,收集患者门诊及住院部临床资料,总结分析患者停药后复发或持续应答的临床特点。使用Kaplan-Meier法估计患者NAs停药后的累积应答率,描绘停药后持续应答曲线。使用单因素和多因素COX回归分析筛选与NAs抗病毒治疗停药后复发可能相关因素,使用Kaplan-Meier生存曲线进一步分析这些相关因素各自对停药后累积应答率的影响,并使用Log-rank检验比较不同生存曲线之间是否有差异。结果:共有40例患者纳入本研究。停药后的中位随访时间为30（四分位数间距:13.3~48.5）个月。共有10例患者出现复发,1例伴有临床复发。复发时间均在停药后69周内。另有4例患者停药后出现自发性HBsAg血清学转换。停药72周时累积应答率为64.3%。10例复发者中,9例再次接受NAs治疗,均再次获得HBV DNA转阴,另1例在复发后17周HBV DNA自行转阴。再次治疗患者中有3例在停药后再次复发,故二次NAs治疗的应答率为66.6%（3/9）。停药后复发相关多因素COX回归分析发现,巩固治疗时间（P=0.013,OR=0.959,95%可信区间为0.927~0.991）及巩固治疗中出现低病毒血症（P=0.001,OR=13.568,95%可信区间为2.841~64.794）与NAs停药后的复发明显相关。Kaplan-Meier生存曲线显示,启动抗病毒治疗年龄≤4岁患者停药后累积应答率明显高于＞4岁患者（P=0.026）。巩固治疗时间≥48周患者停药后累积应答率显著高于巩固治疗时间＜48周患者（P=0.026）,HBeAg血清学转换时HBV DNA阴性者较阳性患者停药后累积应答率明显增高（P=0.028）。结论:NAs治疗儿童CHB患者停药后存在一定比例病毒学复发,绝大多数不伴临床复发。启动治疗时年龄≤4岁、巩固治疗＞48周及HBeAg血清学转换时HBV DNA阴性者停药后可获得更高的累积应答率。巩固治疗时间及巩固治疗期间出现低病毒血症是停药后复发的预测因素。