肿瘤免疫疗法通过激活机体的免疫系统来杀伤肿瘤细胞,效果持久且副作用低,能够显著提高肿瘤患者的生存率,是一种新兴的肿瘤治疗策略。在当前的肿瘤免疫治疗中,程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（Programmed Cell Death-1/Programmed Cell Death-Ligand 1,PD-1/PD-L1）是最具潜力的靶点类型之一,在肿瘤环境中,通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用可以恢复T细胞的免疫应答,增强机体自身免疫起到对抗肿瘤的作用。PD-L1作为最有前景的免疫检查点之一,其单克隆抗体药物在治疗部分肿瘤疾病方面取得了突破性的进展,然而因单抗药物存在诸多限制,在临床应用中并不理想,迫切的需要开发新型的免疫检查点抑制剂。自百时美-施贵宝（BMS）公司研发的联苯芳基类PD-L1小分子抑制剂问世以来,阻断PD-1/PD-L1信号通路的小分子抑制剂研究备受关注。然而,由于蛋白-蛋白相互作用（Protein-Protein Interactions,PPIs）界面疏水性强、宽大且平坦的特性,使得PD-L1小分子抑制剂的设计面临极大的挑战。在本论文中,我们以PD-L1为靶点,主要进行了苗头化合物APBC的优化、PD-L1小分子抑制剂的虚拟筛选以及PD-L1小分子抑制剂的全新分子生成三部分工作。论文第一部分的工作是对实验室前期通过虚拟筛选发现的PD-L1小分子抑制剂APBC进行优化。本课题组前期通过分子、细胞和动物水平实验综合评价得到的苗头化合物APBC能够显著抑制PD-1/PD-L1相互作用,发挥良好的抗肿瘤功效。然而小分子APBC的生物活性水平不高,且成药性有待提高,仍需进一步的优化。于是我们分析了BMS类联苯芳基活性小分子抑制剂的构效关系,并采用了分子动力学模拟对从文献中收集的代表性活性化合物进行了计算研究。通过构效关系分析得到了一个符合PD-L1活性特征的结构通式,即由联苯类核心结构、Linker以及带有亲水性侧链的芳香基团组成。分子动力学模拟结合MM-GBSA自由能计算解释了不同能量作用对小分子抑制剂与蛋白结合的贡献,其中范德华和静电相互作用对小分子与蛋白的结合贡献显著,残基能量分解、氢键占有率和聚类分析表明Y56、Q66、D122和Y123作为关键氨基酸提供了范德华和氢键相互作用驱动力,以此为突破点优化APBC,将APBC的酰胺Linker缩短成仲胺,芳香环替换成吡啶环,在吡啶环合适的取代位置连接亲水性侧链,设计了一批基于SGZ1为骨架的潜在PD-L1活性化合物,其中化合物SGZ10的对接打分和自由能分别为-11.32和-99.60 kcal/mol,且能够与PD-L1蛋白的Y56形成稳定的π堆积相互作用,具有较高的研究价值。论文第二部分的工作是使用Transformer CPI亲和力预测模型,结合药效团和分子对接虚拟筛选策略对Chem Div数据库进行筛选,根据对接打分、结合模式、自由能和聚类分析挑选了18个化合物,这18个化合物的预测结果表现较好,为了便于后续的生化实验的开展,我们需要考虑化合物的脂水分配系数和溶解度等理化性质。综合对接打分、结合模式、自由能以及理化性质的指标挑选了最有潜力的4个化合物,分析这4个化合物与PD-L1蛋白的结合模式可以发现,这些化合物骨架结构新颖,且与第一部分工作中收集的活性化合物体系的结合模式类似,进一步证明了这4个分子对PD-L1具有潜在的抑制效果。论文第三部分的工作是从Gostar商业数据库中获取约2万个抑制PD-1/PD-L1相互作用的活性分子数据集,通过对此数据集进行处理和探索性数据分析,得到一个包含8747个以pIC50值为活性标准的PD-L1活性小分子数据集。然后使用该数据集建模,计算数据的扩展连通性分子指纹,并使用谷本相似性系数测量分子的相似性,通过随机森林的方法构建适用于PD-L1靶点的活性二分类模型,模型的受试者工作特征曲线下面积（Area Under Curve,AUC）高达0.831,在PD-L1靶点上性能优异。此外,我们根据PD-L1活性数据集构建了适用于PD-L1靶点的分子评估指标QEPDL1,分别以相似性和活性二分类模型为标准使用REINVENT模型生成了一系列结构多样的小分子,选择可合成性高的小分子,结合分子对接和QEPDL1指标综合评估生成的分子结构的合理性,最后挑选了15个小分子拟进行合成和生物实验验证。综上所述,本论文结合传统的计算机辅助药物设计（Computer Aided Drug Design,CADD）以及基于深度学习的亲和力预测和分子生成的计算策略,围绕PD-L1靶标进行小分子抑制剂的设计和优化,最终得到了一系列结构多样的小分子,为PD-L1小分子抑制剂的设计提供了多种策略的理论参考。