1.背景及目的全球范围内疾病负担的流行病学调查结果显示一半以上的心血管疾病由高血压引起。我国约有2亿多的原发性高血压患者,高血压是动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)形成的独立危险因素。高血压能够引起严重的靶器官损伤,包括心脏、脑血管、肾脏、眼底、血管等多种靶器官,其特征性的病理表现为血管结构的重塑和肥厚。随着高血压逐年的进展,全身动脉血管逐步发生类似的病理改变,包括血管重塑和粥样斑块的形成。全身动脉血管的粥样斑块形成是高血压最重要的并发症。由于我国社会经济的发展及人们生活水平的提高,高血压及动脉粥样硬化的患病率在我国呈逐年升高的趋势,亟待引起我们的重点防治。动脉粥样硬化是一种累及全身动脉血管(包括冠状动脉、颈动脉、脑动脉等)的弥漫性病理改变,同时它也是冠心病、脑卒中等临床常见心脑血管疾病的病理基础。动脉硬化机制尚未完全明确,目前倾向于运用多种学说来解释其发病机制,包括内皮细胞受损、炎症反应、脂质沉积等多种机制。动脉硬化早期表现为内膜中层厚度(intima-media thickness,IMT)增加,随着病变进展动脉硬化斑块会凸出管腔造成管腔面积减小,当狭窄程度较严重时即可造成明显的血流障碍,引起器官局部供血不足。如果动脉斑块不稳定发生斑块破裂和血栓形成,严重者可使血管发生闭塞。由于动脉硬化的发生是一个长期逐步进展的过程,所以其被发现之前往往已经有较长的病程。颈动脉是人体内发生动脉硬化的常见部位,能够反应全身各大动脉的粥样硬化情况。由于颈动脉位置相对表浅和超声技术的发展及广泛的应用,因此颈动脉斑块能够较容易地检出。颈动脉血管是发生动脉硬化的常见位置,有研究显示其出现往往比冠状动脉更早,对于脑卒中及冠心病的发病风险的评价有着重要的临床意义。2004年,Wong等人发现并首先报道了一种脂肪因子,随后又陆陆续续发现十多种相似的脂肪因子,并把这类由脂肪细胞分泌的细胞因子称为C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白家族(CTRPs),这些脂肪因子在参与机体炎症发应、免疫调节、细胞凋亡及体内营养物质的代谢等多个方面发挥各自的生理功能。C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9(CTRP9)是近几年发现的一种新型脂肪细胞因子,结构与脂联素(APN)具有高度同源性,其主要由机体脂肪组织分泌,也可以由血管基底细胞分泌,既往研究显示在心血管系统中高水平表达,其与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。既往研究显示,CTRP9可以结合脂联素受体1(AdipoR1),进而激活AMPK/Akt/ERK MAPK信号通路,一氧化氮(NO)释放,血管平滑肌舒张,发挥扩张血管的生理作用。腺病毒介导的CTRP9过表达可显著控制肥胖小鼠的血糖水平,其在糖代谢中发挥着保护作用。CTRP9活化骨骼肌细胞Akt和ERK1/2,刺激机体骨骼肌细胞对葡萄糖的利用,可能与其降血糖的机制有关。CTRP9转基因小鼠还以激活AMPK信号通路的方式增加脂肪酸氧化,降低食物摄取及动员机体能量利用,提高基础代谢率,减轻胰岛素抵抗。敲除CTRP9基因后小鼠的食欲明显较野生型小鼠增加,食物摄入量也增高,伴有严重的肥胖及胰岛素抵抗。Kambara等发现在心肌缺血的小鼠模型中,较强的应激抑制脂肪组织CTRP9表达从而影响血清CTRP9水平。既往研究发现CTRP9水平还与多种炎症因子(如TNF-α)、血管内膜增生以及平滑肌细胞的迁移和增殖有关。虽然目前关于脂肪因子CTRP9的研究有很多,但原发性高血压患者中不同血压水平情况下血清CTRP9表达水平是否有差异呢?其与颈动脉粥样硬化的关系又如何?如果其可以抑制颈动脉粥样硬化,那么其抗动脉粥样硬化的机制又如何呢?其是否可以作为预测颈动脉粥样硬化的指标呢?由于相关的研究还较少,故本研究通过分析血清CTRP9水平与血压水平及动脉粥样硬化的相关性,探索CTRP9在动脉粥样硬化发生中的作用和机制,并为临床上预防、诊断及治疗动脉粥样硬化提供相关依据。2.资料和方法选取从2015年3月至2016年3月期间于郑州大学第二附属医院心内科住院的原发性高血压患者118例作为高血压组(63.56±10.87岁),其中男63例,女55例;选取同期于本院体检科进行体检的60例健康成年人作为对照组(62.73±10.21岁),其中男30例,女30例。资料的采集与处理:(1)一般信息的采集:由专人采集患者的一般信息并记录成表,包括患者的年龄、性别、身高、体重、血压,并计算体重指数(BMI)和平均动脉压(MAP)。计算公式:BMI(Kg/m~2)=体重(Kg)/身高2(m~2);MAP(mmHg)=[收缩压(mmHg)+2×舒张压(mmHg)]/3;(2)生化指标测定:入院24小时内由护理人员抽取患者静脉血,由本院检验科采用全自动生化分析仪测定患者的谷草转氨酶(AST)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、LDL、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、hs-CRP及空腹血糖(FPG),空腹胰岛素(FINS)采用放射免疫法测定。计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR):HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5;(3)血清CTRP9水平测定:采取酶联免疫吸附法按照试剂盒说明书中步骤测定血清CTRP9的水平;(4)颈动脉内膜中层厚度测定:由本院超声科测定颈总动脉分叉前1cm处的血管内膜中层厚度(cIMT),分级标准:c IMT<1mm为正常,1mm≤cIMT<1.5mm为颈动脉内膜增厚,cIMT≥1.5mm为颈动脉斑块形成;(5)统计学方法:采用SPSS 17.0软件包进行相关统计处理及分析,运用单因素分析、pearson相关分析及Logistic多元回归分析来比较两组之间的基线资料与观察指标,研究不同分级高血压患者血清CTRP9差异;运用Logistic回归对颈动脉斑块的影响因素进行分析。以p<0.05为差异具有统计学意义。3.结果(1)两组患者的年龄、性别、体重指数(BMI)、谷草转氨酶(AST)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)相比较,差异无统计学意义(p>0.05);两组患者的平均动脉压(MAP)、LDL、hs-CRP、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、CTRP9、颈动脉内膜中层厚度(cIMT)相比较,差异具有统计学意义(p<0.05)。(2)不同高血压分级进行单因素方差分析显示:随着血压水平的升高,患者的hs-CRP、HOMA-IR、cIMT的水平逐渐增加,血清CTRP9的水平则逐渐降低,差异具有统计学意义(p<0.05)。(3)血清CTRP9水平与其它因素进行Pearson相关分析示:血清CTRP9水平与MAP、LDL、hs-CRP、HOMA-IR、cIMT的水平呈负相关(p<0.05)。(4)以MAP、LDL、hs-CRP、HOMA-IR、CTRP9等为自变量,以颈动脉内膜增厚为应变量进行Logistic回归分析示:MAP、LDL、hs-CRP、HOMA-IR、CTRP9的水平对患者发生颈动脉内膜增厚的影响有统计学意义(p<0.05)。4.结论(1)原发性高血压患者中血清CTRP9水平随着血压水平的升高而逐渐降低;(2)血清CTRP9水平与血压、血糖、LDL、胰岛素抵抗相互影响;(3)血清CTRP9是颈动脉的保护性因素,可能具有抑制颈动脉粥样硬化发生的作用。