论文部分内容阅读
研究背景肾小球疾病是儿童最常见的肾脏疾病,如果不能及时、有效地治疗或控制病情进展,可发展为慢性肾功能不全,是导致不可逆性终末期肾功能衰竭的主要原因。近年来,他克莫司被尝试用在儿童肾小球疾病的治疗,但是临床数据有限,缺乏系统性临床研究,属于超说明书用药。他克莫司治疗窗窄,体内药代动力学过程个体差异大,浓度过高会增加肾损伤的风险,浓度过低会增加治疗失败风险,然而国内外尚未有他克莫司在儿童肾小球疾病治疗中的个体化用药方案。本研究以解决他克莫司在儿童肾小球疾病患者中的临床应用问题为切入点,进行他克莫司治疗的有效性和安全性评价,在此基础上探寻影响他克莫司体内过程的因素,并进一步建立基于这些因素的个体化给药体系。已有一些他克莫司应用于肾病综合征、狼疮性肾炎的临床研究。他克莫司在各个研究中的缓解率不同,在儿童肾病综合征中总缓解率为52.6-97.6%,在儿童狼疮性肾炎中总缓解率为81.8-89.5%。感染、胃肠道症状、肾毒性和高血压是最常见的药品不良事件。越来越多的证据表明他克莫司是一种很有前途的治疗儿童肾小球疾病的免疫抑制剂。然而,需要更多高水平临床研究来证明他克莫司在儿童肾小球疾病中的有效性、安全性。第一部分他克莫司在儿童紫癜性肾炎中应用的有效性和安全性研究目的:他克莫司用于儿童紫癜性肾炎治疗的临床证据有限。根据临床经验和作用机制,他克莫司可能是一种可以用于治疗儿童紫癜性肾炎的药物。本研究的目的是评估他克莫司在儿童紫癜性肾炎中应用的有效性和安全性,并探讨CYP3A5基因型的潜在影响。方法:本研究是前瞻性的临床观察研究。儿童紫癜性肾炎患者接受他克莫司的经验性治疗。治疗效果分为完全缓解、部分缓解或无应答。在使用药物期间观察用药安全性数据,包括药品不良事件、停药或死亡原因、实验室数据和生命体征等。采用LC-MS/MS法测定他克莫司谷浓度。对患者CYP3A5基因进行药物遗传学分析。结果:共20例患者完成了试验,平均年龄(标准差)为7.5(2.1)岁。治疗6个月时,12名患者完全缓解,8名患者达到部分缓解。没有患者因不良事件而停止他克莫司治疗,也没有出现严重的药品不良事件。CYP3A5*3/*3基因型患者剂量标准化谷浓度(170.7±100.9(ng/mL)/(mg/kg))显著高于CYP3A5*1/*3基因型患者(79.8±47.4(ng/mL)/(mg/kg))。结论:研究表明他克莫司能够有效治疗儿童紫癜性肾炎,且耐受良好。CYP3A5基因多态性对他克莫司在儿童紫癜性肾炎中的浓度存在显著影响。第二部分他克莫司在儿童肾病综合征患者中的群体药代动力学研究目的:肾病综合征是儿童最常见的肾小球疾病之一。目前,他克莫司广泛应用于儿童肾病综合征患者。然而,他克莫司在儿童肾病综合征患者中的药代动力学数据有限。本研究旨在探究影响他克莫司在儿童肾病综合征患者体内药代动力学个体差异的关键因素,建立他克莫司在儿童肾病综合征患者中的群体药代动力学模型,并基于模型优化个体化给药方案。方法:收集应用他克莫司治疗的儿童肾病综合征患者血液样本,采用LC-MS/MS测定他克莫司血药浓度,对患者CYP3A5基因型进行检测,应用NONMEM软件建立群体药代动力学模型。结果:共28名儿童肾病综合征患者的数据被用于群体药代动力学分析。单室模型和一级消除最符合儿童肾病综合征患者的他克莫司数据。协变量分析表明,体重、CYP3A5基因型对他克莫司药代动力学有显著影响。蒙特卡罗模拟显示,CYP3A5*3/*3组儿童肾病综合征患者每日两次给予0.10 mg/kg剂量,CYP3A5*1等位基因携带者每天两次给予0.25 mg/kg剂量,可达到5-10 ng/mL的目标浓度。结论:在儿童肾病综合征患者中建立了他克莫司的群体药代动力学模型,阐明了影响他克莫司药代动力学过程个体差异的主要因素,并建立了基于CYP3A5基因型的给药方案。第三部分循环微小RNA与儿童肾小球疾病患者他克莫司体内药代动力学的相关性研究目的:微小RNA能够通过抑制目标mRNA翻译或降解目标mRNA,调控基因表达,参与体内各种重要的病理和生理过程。他克莫司体内药代动力学过程个体差异大,与介导其代谢的代谢酶活性差异密切相关。据文献报道,miRNA可能会影响CYP3A4表达水平的改变,进一步影响他克莫司的体内代谢过程。本部分拟研究循环微小RNA与他克莫司在儿童肾小球疾病患者中体内药代动力学过程的相关性,深入探寻影响他克莫司体内过程的表观遗传学因素。方法:利用他克莫司在儿童肾病综合征患者中的群体药代动力学模型,对本研究得到的儿童肾小球疾病血药浓度数据进行拟合,并基于模型计算本研究患者他克莫司的药代动力学参数。提取患者血液的RNA,检测并计算目标miRNA相对量。结果:共有24名肾小球疾病儿童患者纳入了研究,他克莫司儿童肾病综合征群体药代动力学模型模拟结果显示MPE%和MAE%平均数(标准差)分别为0.85(29.53)和19.30(22.24)。miR-27a和miR-27b相对量与儿童肾小球疾病患者他克莫司体重标准化CL有一定的负相关趋势,但未达到统计学意义(P>0.05)。结论:儿童他克莫司肾病综合征群体药代动力学模型可用于儿童其他肾小球疾病的血药浓度预测。miR-27a和miR-27b与儿童肾小球疾病患者他克莫司CL有一定的负相关趋势,但未有统计学意义。