【摘 要】
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铁是哺乳动物所必需的微量元素,铁代谢稳态的平衡对维持机体健康十分重要。机体铁代谢失衡会导致严重疾病,例如在遗传性血色病中,过多的铁储存于肝脏、心脏和胰腺等实质性细胞,最
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铁是哺乳动物所必需的微量元素,铁代谢稳态的平衡对维持机体健康十分重要。机体铁代谢失衡会导致严重疾病,例如在遗传性血色病中,过多的铁储存于肝脏、心脏和胰腺等实质性细胞,最终导致组织器官退行性变病变,引发肝病、糖尿病、心脏病等慢性病。人类中HFE或HJV基因突变是血引发色病的重要因素。生理状态下HFE和HJV能调控肝脏表达和分泌铁调素Hepcidin,抑制机体对铁的过度吸收。虽然HFE和HJV具有相似的调控Hepcidin的功能,但二者功能上的差异性目前还不清楚。Ferroptosis是近年发现以“铁依赖性”为主要特征的细胞新型死亡方式,可被铁螯合剂逆转,但是铁过载是否会导致ferroptosis还不清楚,目前还没有关于ferroptosis与铁代谢之间的研究。本项工作利用多种小鼠模型,来研究Hepcidin调控网络中HFE和HJV作用关系,以及铁代谢失衡和基因SLC7A11调控ferroptosis的功能和机制。 以Hfe-/-、Hjv-/-、以及Hfe-/-Hjv-/-小鼠为实验模型,发现在正常铁饲料喂养时,Hjv-/-和Hfe-/-Hjv-/-小鼠组织铁含量与Hamp1(Hepcidin基因名)表达量类似,说明Hjv-/-小鼠中Hfe缺失并不会加剧铁过载和降低Hamp1表达。此外,急性铁刺激处理(即铁离子灌胃,4小时后检测指标)可显著上调野生型和Hfe-/-小鼠肝脏Hamp1表达和Smad通路其他靶基因(Id1、Smad7),而Hjv-/-和Hfe-/-Hjv-/-小鼠肝脏Hamp1、Id1、Smad7表达则没有响应。结果说明,Hfe和Hjv并非独立调控Hepcidin,Hfe主要依赖于Hjv发挥其调控Hepcidin的功能。 通过细胞实验发现体外铁刺激能引发ferroptosis,而且Hjv-/-小鼠和Smad4Alb/Alb小鼠等铁过载模型中,肝脏ferroptosis指标也明显高于野生型,说明铁过载会引发ferroptosis。为了寻找能铁过载调控ferroptosis的分子机制和相关基因,我们通过基因芯片技术发现SLC7A11表达量能被铁上调,并在细胞和动物水平上进行了验证。接下来,我们利用Slc7a11-/-小鼠研究Slc7a11对ferroptosis的调控作用。结果显示本底状态下Slc7a11-/-小鼠的ferroptosis指标与野生型没有明显差异;而在铁过载或过氧化氢刺激下,Slc7a11-/-小鼠的ferroptosis指标较野生型明显升高。说明本底状态下Slc7a11缺失不足以引起ferroptosis,而Slc7a11缺失会加速ferroptosis。 两部分的工作分别集中在完善Hepcidin调控网络,和发现铁过载导致ferroptosis的新基因与新机制,为铁代谢失衡尤其是遗传性血色病的分子机制和防治策略提供理论依据。
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