【摘 要】
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肾上腺素能受体(adrenergic receptor,AR)是机体内响应交感神经系统释放的神经递质的重要受体,介导了一系列重要的信号转导通路并产生重要的生物学效应。六磷酸肌醇激酶1(IP6
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肾上腺素能受体(adrenergic receptor,AR)是机体内响应交感神经系统释放的神经递质的重要受体,介导了一系列重要的信号转导通路并产生重要的生物学效应。六磷酸肌醇激酶1(IP6K1)是体内催化六磷酸肌醇(IP6)转变为焦磷酸肌醇(IP7)的关键酶,越来越深入的研究发现焦磷酸肌醇在生命活动中有重要功能,然而IP6K1何时响应何种信号催化IP7生成尚不清楚。本文研究发现,肾上腺素能受体激动剂可增强IP6K1的磷酸化,并且在HEK293细胞以及小鼠胰岛α细胞系Alpha TC1-6中阐述了IP6K1响应胞外信号而被磷酸化的详细信号通路,即AR-Gs-AC-c AMP-PKA-IP6K1。另外,我们也表征了受肾上腺素能受体调节后,IP6K1被磷酸化导致其酶活变化,已证明提高c AMP的浓度可以促使IP7生成增加。这一受胞外信号激活产生的非蛋白小分子物质或许可以作为一种新型的第二信使发挥信号转导功能,并通过靶标蛋白参与生命活动。作为最经典信号通路的下游,IP6K1在响应交感神经递质后参与何种生理过程,具有怎样的生物学意义也是本文研究的重要内容。在IP6K1-S118D/S121D模拟磷酸化突变的C57BL/6小鼠中,我们可以看到禁食后较高的胰高血糖素水平(相比于野生型),而IP6K1-KO小鼠的胰岛表现出明显受损的胰高血糖素分泌能力。这些都为IP6K1参与介导交感神经系统刺激诱导的胰高血糖素分泌提供了有力的证据,因此IP6K1在参与血糖稳态调节以及糖尿病的发生发展过程中具有重要意义。
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