目的以DNA修复途径为靶点的PARP抑制剂是一种新型抗癌药物,目前已经在乳腺癌和卵巢癌治疗中取得了突破性进展,成为癌症治疗领域的一大研究热点,并有望用于其他肿瘤治疗中。本课题主要研究PARP-1和BRCA1在结直肠癌中的表达情况;探讨PARP-1、BRCA1与临床病理特征以及辅助化疗患者预后的关系;分析结直肠癌中PARP-1和BRCA1表达的相关性;探究PARP-1的表达与结直肠癌微卫星(MS)状态的关系。旨在寻找有效预测结直肠癌疗效和预后的生物标记物,以及为PARP抑制剂在结直肠癌中的应用提供理论依据。方法收集中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院2017年3月至2017年9月期间手术切除的结直肠腺癌标本120例,从中随机选40例癌旁正常组织作为对照(组织均经病理确诊)。采用组织微阵列技术和免疫组化染色方法检测上述组织中PARP-1和BRCA1蛋白的表达情况,复习病历并对术后接受辅助化疗的患者进行随访。釆用IBM SPSS Statistics 23软件对数据进行分析处理,计数资料样本率的比较采用Χ~2检验,P<0.05为差异有统计学意义;有序资料组间差异比较采用非参数检验Mann-Whitney U检验,P<0.05为差异有统计学意义;相关性分析采用偏相关,P<0.05为差异有统计学意义;生存分析采用Kaplan-Meier探讨PARP-1和BRCA1的表达水平与辅助化疗患者3年PFS的关系,组间差异用Log-rank检验,P<0.05为差异有统计学意义。结果1.结直肠癌组织中PARP-1的总阳性率为62.50%(75/120),癌旁正常组织中PAR P-1的阳性率为7.50%(3/40),癌组织中PARP-1的阳性率高于癌旁正常组织(P<0.05)。左半结肠癌组织中PARP-1阳性率为53.13%(17/32),右半结肠癌组织中PARP-1阳性率为41.67%(10/24),直肠癌组织中PARP-1阳性率为75.00%(48/64),组间的差异具有统计学意义(P<0.05)。PARP-1在中高分化结直肠癌中的阳性率为67.62%(71/105)、在低分化结直肠癌中的阳性率为26.67%(4/15),中高分化结直肠癌中P ARP-1的阳性率高于低分化结直肠癌,差异有高度统计学意义(P<0.05)。PARP-1的阳性率在结直肠癌患者性别、年龄、肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移、远处转移、T NM分期等中的差异均无统计学意义(P>0.05)。2.术后接受辅助化疗的患者中,PARP-1阴性、阳性患者平均PFS分别为30.43月(95%CI:26.45-34.42)、24.63月(95%CI:20.38-28.89)。生存曲线图显示,PARP-1阴性患者的PFS高于阳性患者。3.MSI-H、MSI-L、MSS结直肠癌中PARP-1的阳性率依次为54.54%(12/22)、52.94%(9/17)、66.67%(54/81),三组之间的差异不具有统计学意义(P>0.05)。4.结直肠癌组织中BRCA1的阳性率为78.3%(94/120),癌旁正常组织中BRCA1的阳性率为87.5%(35/40),癌组织中BRCA1的阳性率低于癌旁正常组织(P<0.05)。BRCA1在中高分化结直肠癌中的阳性率为83.81%(88/105),在低分化结直肠癌中的阳性率为40.00%(6/15),中高分化结直肠癌中BRCA1的阳性率高于低分化结直肠癌,差异有高度统计学意义(P<0.05)。BRCA1的阳性率在患者年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移、远处转移、TNM分期中的差异均无统计学意义(P>0.05)。5.术后接受辅助化疗的患者中,BRCA1阳性、阴性患者的3年平均PFS分别为24.74月(95%CI:20.93-28.54)、33.39月(95%CI:30.05-36.72),BRCA1阳性患者的平均PFS低于阴性患者(P<0.05)。生存曲线图显示,BRCA1阴性患者的PFS高于阳性患者。6.结直肠癌组织中,PARP-1与BRCA1均阴性者占比为12.5%(15/120),BRCA1阴性PARP-1阳性者占比为9.17%(11/120),BRCA1阳性PARP-1阴性者占比为25%(30/120),PARP-1与BRCA1均阳性者占比为53.3%(64/120),两者的表达无相关性(P>0.05)。结论1.PARP-1的表达与结直肠癌的分化程度有关,并且可能是影响化疗患者预后的影响因素,检测PARP-1的表达对结直肠癌的分层、治疗具有一定价值,对评估PARP抑制剂在结直肠癌中潜在的治疗效果具有重要意义。2.BRCA1的表达与结直肠癌的分化程度以及化疗患者预后有关,因此BRCA1分子特征不仅可以作为结直肠癌患者分层的标志物,而且对深入了解化疗敏感性的机制极其重要。3.结直肠癌中PARP-1和BRCA1的表达无相关性。