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基因本体论(Gene Ontology,GO)的发展为后基因组时代的功能分析奠定了基础。基因功能富集分析对于了解差异基因的运作方式及生物过程,揭示复杂疾病的致病机制具有重要意义,已经成为生物信息学的常规分析手段。目前的基因功能富集分析大多是基于基因集的检测,但是网络生物学的发展使人类认识到当基因不变,相互作用发生变化时同样会改变其表型。因此富集由相同基因构成的不同相互作用网络功能有利于揭示疾病的真正致病机理,从而指导后续生物标志物的筛选以及相关靶向药物与免疫药物的研究。
本文以子宫内膜癌为例,将子宫内膜癌致病基因及基因表达数据构成的差异网络,通过建立基于语义相似性的网络本体分析方法(iNOA)富集其功能,并利用多种癌症构成的癌症功能评价方法对富集结果进行评价。除此之外,本文使用与癌症密切相关的10个生物学过程验证所建立的癌症功能评价方法的有效性,给出了多种癌症的一致性与特异性功能,为今后研究癌症的功能富集评价提供参照标准。全文的主要研究内容分为以下三部分:(1)差异生物分子网络的构建。本文以子宫内膜癌为例,采取子宫内膜癌中由通路基因和致病基因相交的22个癌症基因,结合基因表达数据构建差异网络,正常网络和疾病网络中基因的数目和种类都相同,只是它们之间的相互作用发生改变。本文主要研究网络结构变化带来的功能改变。
(2)开发了基于语义相似性的网络本体功能分析方法iNOA。虽然原来的网络本体分析方法可揭示网络重构后的功能变化,但是该方法没有考虑GO术语间的语义相似性,会导致潜在的功能信息丢失。本文在原始方法的基础上,在定义边注释时加入了GO术语间的语义相似性,使用此方法富集差异网络的功能,结果显示疾病网络有22个显著富集功能,而正常网络只有9个。通过比较发现本文的方法较已有方法更有效,更能捕获深层次的生物学过程。
(3)构建了癌症功能评价方法GO4Cancer。为了评价差异网络富集的功能与疾病表型之间的联系,本文将17种癌症相关的基因从公开数据库中提取出来,分别利用统计学工具超几何检验富集各自的初始功能,然后通过去冗余、功能整合获得多种癌症的的一致性与特异性功能。同时将一致性功能与先验的癌症功能进行相似性计算,验证了本文癌症功能评价体系的有效性。基于所建立的标准功能评价方法,发现考虑语义相似性方法发现的疾病分子网络富集功能与子宫内膜癌的表型更加接近,从而进一步验证了iNOA方法的有效性。
本文以子宫内膜癌为例,将子宫内膜癌致病基因及基因表达数据构成的差异网络,通过建立基于语义相似性的网络本体分析方法(iNOA)富集其功能,并利用多种癌症构成的癌症功能评价方法对富集结果进行评价。除此之外,本文使用与癌症密切相关的10个生物学过程验证所建立的癌症功能评价方法的有效性,给出了多种癌症的一致性与特异性功能,为今后研究癌症的功能富集评价提供参照标准。全文的主要研究内容分为以下三部分:(1)差异生物分子网络的构建。本文以子宫内膜癌为例,采取子宫内膜癌中由通路基因和致病基因相交的22个癌症基因,结合基因表达数据构建差异网络,正常网络和疾病网络中基因的数目和种类都相同,只是它们之间的相互作用发生改变。本文主要研究网络结构变化带来的功能改变。
(2)开发了基于语义相似性的网络本体功能分析方法iNOA。虽然原来的网络本体分析方法可揭示网络重构后的功能变化,但是该方法没有考虑GO术语间的语义相似性,会导致潜在的功能信息丢失。本文在原始方法的基础上,在定义边注释时加入了GO术语间的语义相似性,使用此方法富集差异网络的功能,结果显示疾病网络有22个显著富集功能,而正常网络只有9个。通过比较发现本文的方法较已有方法更有效,更能捕获深层次的生物学过程。
(3)构建了癌症功能评价方法GO4Cancer。为了评价差异网络富集的功能与疾病表型之间的联系,本文将17种癌症相关的基因从公开数据库中提取出来,分别利用统计学工具超几何检验富集各自的初始功能,然后通过去冗余、功能整合获得多种癌症的的一致性与特异性功能。同时将一致性功能与先验的癌症功能进行相似性计算,验证了本文癌症功能评价体系的有效性。基于所建立的标准功能评价方法,发现考虑语义相似性方法发现的疾病分子网络富集功能与子宫内膜癌的表型更加接近,从而进一步验证了iNOA方法的有效性。