脊椎动物的造血过程是一个连续且严格调控的过程，分为原始造血和定向造血两个阶段。定向造血干细胞通过不对称分裂，一方面自我更新维持造血干细胞库的稳定，一方面分化产生各系成熟细胞维持生物体的各项功能。造血过程和造血干细胞的发育自我更新涉及到众多的基因和信号通路。斑马鱼的造血过程和哺乳动物高度保守，在解剖位置上一一对应，在分子调控网络上也是高度保守的。为了研究定向造血干细胞的起源，发育和自我更新，我们应用化学诱变剂ENU诱变得到了斑马鱼的隐性突变家系，以全胚胎原位杂交技术为筛选方法进行了一次大规模的前向遗传学筛选。我们以造血干祖细胞重要的转录因子cmyb为探针，在667个突变家系中筛选得到86家突变。有的突变家系中有粒细胞的发育异常的表型，可能是先天性粒细胞减少症的疾病模型，有的家系有造血干细胞的异常增殖，可能是白血病的疾病模型。随着深入的研究，这次筛选会进一步扩展我们对于造血调控基因和路径的认识和理解，并且提供了众多和人类疾病相似的疾病模型，为这些疾病的病理研究、药物筛选等提供了良好的模型。　　核糖体负责生物体内各种蛋白质的合成，对整个生命活动有重要的作用。核糖体功能的异常可以引起许多疾病，这类疾病都有核糖体相关基因的遗传学异常，多数都有骨髓造血衰竭的问题，并且随着病程的延长，转化成白血病或是恶性肿瘤的比率提高。这一类由于核糖体异常引起的各种疾病，被人们归类为“ribosomopathy”。　　我们在筛选中得到了一个突变家系LDD499,这个家系突变胚胎造血干祖细胞减少并且下游各系成熟细胞减少，类似于人类的贫血表型。通过定位克隆的方法，我们找到了突变基因kri11，并且借助morpholino敲低技术和mRNA rescue技术证实kri11的突变引起了表型。Kri11是核糖体rRNA剪切复合物SSU(smallsubunit processome，SSU)的组分之一，kri11的突变引起了18S rRNA的大量减少，核糖体发育的异常和总蛋白量的减少，造血干祖细胞的减少及成熟造血细胞的减少。不同于以往核糖体相关的贫血疾病是通过激活p53通路引起凋亡的机制，在突变家系LDD499中抑制p53通路并不能缓解贫血的症状，而是过表达bcl2能够很好的恢复造血衰竭的表型。通过生化检测和活体观察，我们发现在突变家系的造血干祖细胞中自噬过度增加，而过表达bcl2通过抑制自噬，恢复贫血表型。而自噬的小分子抑制剂（3-MA，Baf A1，chloroquine）能够恢复造血干祖细胞衰竭和成熟细胞减少的表型。　　我们的工作发现了核糖体异常引起的贫血表型和过度自噬的新联系，为核糖体相关疾病的机制研究提供了新的方向。特别是在核糖体异常引起的贫血疾病中，我们建议自噬可以作为分类和诊断的一个指标，自噬抑制剂的联合使用或者可以更好的治疗这类贫血疾病。　　另外在筛选中我们还得到了一个红细胞分化阻滞，红系异常增殖的突变LDD355。通过定位克隆我们发现了突变基因tprb，并且证实tprb的突变引起了红系异常增殖的表型。Tprb是核孔蛋白，定位于核孔蛋白复合物NPC的核质一侧。在突变家系LDD355中，tprb的突变引起了红细胞不成熟，红系异常增殖的表型，这个表型类似于人类的真红细胞增多症，这一家系的研究有助于我们理解这类增殖性疾病的原因和治疗策略。