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为研制新型5-HT1A受体显像剂,本论文将能与5-HT1A受体特异性结合的活性基团2-甲氧基苯基哌嗪(MPP)引入配体结构,首次合成了5种新型的氨荒酸盐MPPnDTC(n=2-6),通过1HNMR、IR等手段确认产品结构。
采用[99mTcN]2+核心标记MPPnDTC系列配体,成功制备了5种新型的锝氮核氨荒酸盐配合物,中间体与产品均经过TLC、HPLC鉴定,并建立提纯方法。以MPP3DTC为代表优化标记条件发现,配体浓度为2.5mg/mL时,室温下反应10min即可得到较高的放化纯。99mTcN-MPP3DTC在室温及体外37℃鼠血清中都能稳定存在至少4小时,95-10℃下则会分解。
99mTcN-MPPnDTC(n=2-6)系列配合物均为脂溶性的电中性配合物。在正常小鼠体内,99mTcN-MPP3DTC的初始海马摄取,为该系列配合物中最高。99mTcN-MPP3DTC的脑局域分布及抑制(抑制剂为8-OH-DPAT)实验表明,注射后2min,对照组小鼠的海马摄取为0.25%1D/g,低于抑制组;60min时,对照组海马/小脑比值为1.01,明显高于抑制组的0.65,表现出一定的抑制作用。代谢实验表明,30min、60min时,血、尿中的母体配合物完全消火,分别出现极性更强(尿)、脂溶性更强(血)的代谢产物。
99mTcN-MPP3DTC的分子量过大可能是造成其初始脑摄取不高的原因之一,故尝试采用99mTc(CO)3核心标记MPP3DTC,成功制备了新型配合物99mTc(CO)3-MPP3DTC。它是脂溶性的电中性配合物,logP值为1.23,明显低于99mTcN-MPP3DTC(2.14);在室温下,放化纯逐渐降低。代谢实验表明,注射后30min、60min,血、尿中的母体配合物比例为50-60%。脑局域分布及抑制实验表明,2min时海马摄取为0.83%ID/g,明显高于99mTcN-MPP3DIC;对照组和抑制组的海马/小脑比值分别为0.74和0.54,抑制效果较为明显。
总之,99mTcN-MPP3DTC的初始摄取较低,改用羰基锝核心后,有明显的改善作用,初始脑摄取显著升高。99mTc(CO)3-MPP3DTC抑制实验的效果较为明显,说明它与5-HT1A受体有一定的特异性结合。遗憾的是,两种配合物的海马/小脑比值始终不超过1,说明它们可能在小脑中有一定程度的非特异性结合,或者与5-HT1A受体的特异性结合较弱。